胶质母细胞瘤病人的药理机制——2.贝伐单抗联合治疗方案

作者：胡依依、郎利民，山西医科大学；山西医科大学第一医院 王红琴 段湖斌

脑是脑内常见的原发性恶性肿瘤。我国脑胶质瘤年发病率为5/10万～8/10万，其中半数以上，且侵袭性强，易复发，不可逆转治愈。目前公认的治疗方案可以追溯到2005年等研究，即在保证安全的前提下尽可能多地切除肿瘤，同时给予同步放化疗和辅助化疗。

按照方案治疗的患者中位生存时间为12-15个月，平均复发时间为7个月，复发患者的中位生存时间仅为6-7个月。可见，胶质母细胞瘤患者的治疗效果仍有待提高。

1.贝伐单抗的药理机制

随着对胶质母细胞瘤分子病理学和分类的深入研究，识别不同的病理类型和进展阶段，针对性治疗，可以使患者获得更大的生存获益。其中，血管内皮生长因子相关通路在胶质母细胞瘤的发生发展中起重要作用：一方面，肿瘤等组织释放相关因子与血管内皮细胞受体特异性结合，促进血管增殖，导致肿瘤浸润和转移; 另一方面，诱发的肿瘤血管不成熟，结构和功能异常，易发生渗出，可引起肿瘤间质压力过大，影响化疗药物的起效。

贝伐珠单抗是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，可阻断血管内皮生长因子与配体的结合，从而显着降低因血管快速增殖引起的肿瘤侵袭，同时促进血管内皮修复，显着降低血管通透性，减少血管性脑损伤水肿，促进化疗药物的渗透。

2.贝伐珠单抗联合治疗方案

已完成的II/III期临床试验表明，贝伐单抗单药方案的使用较少，主要原因是可能引起出血等并发症，仅评价复发性胶质母细胞瘤患者的疗效。两项早期II期临床研究结果表明，单药治疗方案比以往的化疗方案（如丙卡巴肼+环己基亚硝基脲+长春新碱方案等）具有更大的抗肿瘤活性，如延长生存期、使用类固醇药物减少，疲劳、恶心等常见不良反应发生率及3级以上不良事件发生率与贝伐珠单抗在其他肿瘤中的发生率基本相同，促进了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准使用贝伐单抗。

进一步优化单药治疗方案，可以减少由此带来的并发症。有两个计划。一是选择贝伐单抗脑动脉灌注局部治疗，二是调整使用时间和剂量。但是，没有大样本数据支持。其疗效较好。评估贝伐单抗的联合治疗。无论是试验数量还是纳入的患者数量都远大于单药方案。结果是可信的。这些治疗方案归纳为以下6类：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、亚硝基脲类、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制剂、间充质表皮转化因子（MET）通路抑制剂。

2.1 贝伐单抗联合烷化剂

是一种代表性的烷化剂药物，通过烷化DNA鸟嘌呤O6来干扰肿瘤细胞的自我修复，进而达到抗肿瘤的目的。目前的标准方案使用替莫唑胺作为主要的化疗药物。因此，贝伐单抗联合替莫唑胺的疗效和安全性得到了广泛的评价。对于首次确诊的胶质母细胞瘤患者，贝伐单抗联合治疗方案为方案+贝伐单抗。

Lai 等多中心研究表明，与简单方案相比，联合贝伐单抗的 6 个月无进展生存率显着延长（88% 和 58%）。以下两项大规模 III 期临床研究进一步证实了贝伐单抗在无进展生存中的作用。

等。将 921 名患者随机分为贝伐珠单抗联合治疗组和方案组。本研究在影像学评价、糖皮质激素使用、生活质量评价等方面对疗效的评价项目和标准比以往的研究更为严格。和一个简单的精神状态检查表。结果显示，贝伐珠单抗联合治疗组的无进展生存期（10.6个月和6.2个月）显着延长4. 4个月时，患者百分比贝伐珠单抗联合治疗组和曾使用糖皮质激素的方案组分别2.2%和9.3%，KPS评分维持在70以上时间点分别为9个月和6月分别。

类似的研究方法和数据结果进一步证明，早期贝伐珠单抗药物仅对无进展生存期有显着影响，并未发现可以延长总生存期。复发性胶质母细胞瘤患者的贝伐单抗联合治疗是替莫唑胺+贝伐单抗。但由于患者预后较差，近年来对该方案的优化主要是改变替莫唑胺的剂量。临床研究数据显示，6个月无进展生存率为4.7%、18.8%、52.0%，总生存期为16. 7~37.0 周。6个月无进展生存率变化范围较大，可能是由于研究影像学评价的主观变异性，

2.2贝伐单抗联合拓扑异构酶抑制剂

它是一种拓扑异构酶1抑制剂，可在DNA合成过程中诱导DNA单链断裂，从而解开DNA双链结构，防止断裂的单链重新连接，达到细胞毒性的目的。伊立替康是早期用于治疗复发性胶质母细胞瘤的药物之一。初诊胶质母细胞瘤患者的联合治疗方案为伊立替康+贝伐单抗作为主要化疗药物方案或伊立替康+贝伐单抗+方案。对照组通常采用该方案。在 3 项随机对照研究中，其中两项将 6 个月无进展生存期作为主要终点。结果均支持贝伐单抗联合伊立替康对无进展生存期的积极作用，但低于贝伐单抗。抗联合替莫唑胺方案。

影像学上肿瘤假性进展尚无规范标准，无进展生存期作为主要终点可能导致主观事件。不良事件中，患者联合伊立替康方案后胃肠道毒性发生率较高，如口腔炎、胃肠道穿孔等，1例患者死亡。复发性胶质母细胞瘤患者的联合治疗方案是伊立替康+贝伐单抗。

等人进行的单中心随机对照试验。表明贝伐珠单抗+伊立替康和贝伐珠单抗+替莫唑胺在无进展生存时间方面相似，数据与其他前瞻性研究结果基本相似，但在总生存率方面，+替莫唑胺更好。贝伐珠单抗+替莫唑胺无事故发生，大部分不良事件为低度，患者可以耐受。

2.3 贝伐单抗联合亚硝基脲

亚硝基脲是细胞周期非特异性药物。用于治疗胶质母细胞瘤的药物包括等，其中洛莫司汀脂溶性好，可通过血脑屏障。目前常用于复发患者的抢救。性治疗。Taal 等研究使用 9 个月总生存率作为 II 期临床试验的主要终点。结果显示，贝伐单抗+洛莫司汀组（87%）明显高于贝伐单抗单药治疗组（38%）。）和洛莫司汀（43%）单药治疗组。

贝伐单抗联合洛莫司汀方案治疗的患者骨髓抑制发生率增加，尤其是。为减少贝伐单抗应用中不良事件的发生，将治疗方案调整为贝伐单抗（5 mg/kg，每3周一次）+洛莫司汀。结果显示，两组均具有无进展生存期和总生存期。无明显改善，但进一步证实贝伐珠单抗联合洛莫司汀具有明显的骨髓抑制作用。

2.4 贝伐单抗联合 mTOR 通路抑制剂

mTOR作为众多信号转导通路的靶点，是近年来靶向治疗研究的一个重要方向。唯一已完成的 II 期临床试验是替西罗莫司。初诊胶质母细胞瘤患者客观缓解率为61%，6个月无进展生存率为73%，无进展生存期为11.3个月，与贝伐单抗+方案相似. 不良事件的种类和贝伐单抗相关的发生率相对较低，如高血压（14%）、静脉血栓栓塞（13%）、蛋白尿（5%）等；依维莫司相关的发生率均较低，如（7%）、口腔粘膜炎（5%）、高脂血症（4%）等。

复发性胶质瘤母细胞瘤mTOR抑制剂联合贝伐单抗的临床研究很少。只有 13 名患者被纳入替西罗莫司 + 贝伐单抗方案。m-PFS（8 周）、m-OS（15 周）未能证明这种联合治疗的优势。

总之，mTOR抑制剂在胶质母细胞瘤的临床研究中被用作化疗靶点。作用机制和功效均尚未阐明。我们期待新一代药物的开发和测试。

2.5 贝伐单抗联合EGFR通路分子靶向药物

EGFR信号通路的分子靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（如）和单克隆抗体（如EGFR-），均已在临床前研究中得到广泛评估，但贝伐单抗参与联合治疗的数量程序很小。胶质母细胞瘤联合治疗方案的首次诊断为厄洛替尼+贝伐单抗+方案。59例患者的中位无进展生存期为13.5个月，中位总生存期为18个月，均略高于贝伐珠单抗+方案，但由于病例数较少，样本量较大需要纳入患者进行进一步观察。与厄洛替尼相关的不良事件（包括腹泻）的发生率很低。

复发性胶质母细胞瘤患者的治疗选择包括厄洛替尼 + 贝伐单抗、西妥昔单抗 + 贝伐单抗 + 伊立替康。厄洛替尼+贝伐珠单抗方案6个月无进展生存率为29.2%，无进展生存期为18周；西妥昔单抗+贝伐珠单抗+伊立替康方案无进展生存期为25.5周，中位总生存期为27周，低于贝伐珠单抗其他联合治疗方案，皮肤毒性事件仍在常见的。

2.6 贝伐珠单抗联合MET途径单克隆抗体药物

c-MET 属于受体酪氨酸激酶家族，通常在上皮细胞中表达。它多与天然配体肝细胞生长因子（HGF）结合，通过多种细胞内信号转导维持正常的生理功能。在目前已知的大多数肿瘤中，HGF/c-MET 异常更为常见。c-MET在胶质母细胞瘤中的表达水平高于低级别胶质瘤。近年来已成为靶向治疗的方向。

评估+治疗复发性胶质母细胞瘤的疗效和安全性，患者的无进展生存期（3.9个月）较低，但亚组分析发现HGF高表达组的无进展生存期可达到6.1个月，提示治疗方案的有效性；围绕水肿（44.6%）、低蛋白血症（12.3%）的不良事件发生率较高。需要说明的是，该通路的其他抑制剂大多处于I期临床研究阶段，对其耐药机制的研究发现了几个关键蛋白，如成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、环氧合酶2（COX2）等，提示多靶点联合治疗可能会产生更好的疗效。

3.总结

对于首次确诊的胶质母细胞瘤，贝伐单抗联合方案是目前应用最广泛、应用最广泛的方案。它可以延长患者的中位无进展生存期，但不能让患者获得总体生存获益。一项网状Meta分析比较了贝伐单抗联合方案、贝伐单抗联合伊立替康、贝伐单抗联合西仑吉肽和简单方案。生存时间的比较显示，各方案间的差异无统计学意义，但从订单图中推断联合治疗方案可能具有更好的干预效果，这在一定程度上反映了贝伐单抗的积极意义。

对于复发性胶质母细胞瘤患者，目前尚无统一的治疗方案。贝伐单抗联合伊立替康已较早使用。以往的研究表明，与贝伐珠单抗单药方案相比，联合方案6个月无进展。生存率和客观缓解率都比较高。其他治疗方案之间没有直接的临床前瞻性数据比较。尽管胶质母细胞瘤的治疗方法不断完善，但肿瘤进展和复发仍不可避免，治疗前景广阔。需要进一步优化治疗方案，开展前瞻性大样本随机对照试验，获取循证证据指导临床工作。

资料来源：胡依依、王红琴、段湖斌、郎利民。贝伐珠单抗联合治疗胶质母细胞瘤Ⅱ期/Ⅲ期临床研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2021,19(12):2029-2034.