全球肿瘤发病率、死亡率皆第一位的“首癌”肺癌

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的癌症。更可怕的是，大多数患者被诊断为晚期。

北美时间8月12日，《细胞》（《Cell 》）正式发表——研究，广东省人民医院吴一龙教授团队揭示贝伐单抗联合厄洛替尼可作为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变晚期肺癌患者的一线治疗选择可以帮助他们将病情恶化的风险降低 45%。外显子 21 点突变患者和脑转移患者是最显着的受益组。

该研究开创了一种结合抗肿瘤细胞和抗血管生成的“双靶点命中”模型。靶向药物不再“孤军奋战”，可视为治疗晚期肺癌的新途径，新模式有望启发更多肺癌治疗。双重聚焦“肿瘤细胞+微环境”。

文图/广州日报全媒体记者 何雪华 通讯员 郝丽、张兰溪、金婷

靶向药有效治疗期短？“双目标”突围

近年来，肺癌已经变得不那么可怕了。关键在于发现潜在的致癌驱动基因和靶向药物治疗。最著名的是表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，其靶向药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

吴一龙教授指出，EGFR突变在国际上被称为“上天赐予东方人的礼物”，是非小细胞肺癌（）患者最常见的靶向驱动基因突变，发病率约为22%在北美患者中。亚洲患者的发病率高达35%~50%，目前已有第一、二、三代EGFR-TKI靶向药物。在晚期治疗中，靶向药物将患者的平均生存期延长至3年以上。此前，晚期不治疗生存期仅为4-5个月，化疗仅延长至8-10个月。

有药可用，你能松口气吗？吴一龙团队更关注的是，大部分患者仍会因耐药性而进展，部分患者疗效不佳或有效治疗期较短。1.疾病进展发生在 2 个月。

“如果有突变靶点，靶向药物是一线治疗的首选，这是十多年来治疗晚期肺癌的共识。” 吴一龙教授说，但这样基本确定的治疗策略还需要优化，让患者活得更久，活得更久。更好的。2015年，他的团队针对靶向药物有效治疗期短的困境，设计并启动了研究。

也有突变。有的人疗效好，有的人疗效差，或在短时间内产生耐药性。研究突破从何而来？

“截至目前，各大指南中的EGFR-TKI靶向治疗仍是单药使用。” 广东省肺癌研究所副所长周青教授表示，要优化，不能靠增加原药来突破单一药物模式。联合治疗的方向是什么？该研究确定了抗肿瘤联合抗血管生成，并探索了“双靶点”，即贝伐单抗联合厄洛替尼治疗。

厄洛替尼是一种口服抗肿瘤药物，直接和可逆地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶，治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，中位无进展生存期为10-14个月；贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，靶向VEGF信号通路。“前者针对肿瘤细胞，后者针对微环境。”教授吴一龙通俗地解释说，抗血管生成，正如人们所说，“使营养无法到达肿瘤，使肿瘤细胞饿死”。

事实证明，英雄所见略同，日本也在同一时期设计并开展了几乎相同的III期临床试验。

患者的无进展生存期减半

本研究由省博士吴一龙教授团队牵头，在全国14个中心开展III期临床研究。纳入了 300 多名未经治疗的晚期 EGFR 突变患者。

研究团队设立贝伐单抗联合厄洛替尼组和厄洛替尼单药对照组，比较两种策略的疗效和安全性。研究结果显示，贝伐单抗联合厄洛替尼显着提高患者无进展生存期17.9个月，而单独使用厄洛替尼的中位无进展生存期仅为17. 9个月。11.2个月，也就是说“双靶点”联合治疗可以延长患者一半的无进展生存期，帮助患者降低45%的疾病进展风险。

广东省肺癌研究所办公室主任、研究护士团队负责人甘斌表示，2015年以来，已有不少患者入组，并一直沿用原有的联合方案。这些癌症患者存活5年以上，可被视为“慢性病患者的靶向控制”。

据了解，与中国研究相似的日本III期研究取得了一致的结果：贝伐单抗联合厄洛替尼的中位无进展生存期为16.9个月，厄洛替尼的中位无进展生存期替尼单药治疗为 13.3 个月。

“平正”晚期肺癌治疗

事实上，1509研究发表在《细胞癌症》杂志上时，已经不是第一次引起全球关注。在2019年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）上，该研究入选大会口头报告，周青教授发布研究临床数据特征及转化成果，“中国红”十分抢眼；研究成果已写入中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性肺癌诊疗指南》（2020年版），真正改变了肺癌的临床治疗策略。

如今，贝伐单抗+厄洛替尼的联合方案可作为晚期、转移性或复发性EGFR突变阳性患者的一线治疗选择；尤其适用于脑转移或有外显子21点突变的患者。

在备受关注的治疗费用方面，联合方案是最新的晚期肺癌优化治疗策略，真正做到“平正”。以广州为例，厄洛替尼和贝伐单抗都是纳入医保计划的抗癌药，患者每月的费用仅为2000多元。

此外，在耐药性和药物毒性方面，研究也表明，联合用药的皮疹、腹泻、蛋白尿、高血压等毒性是可以控制和耐受的，没有发现新的安全问题。而且，联合方案使用的是第一代药物，不影响后续第二代和第三代药物的使用。

值得注意的是——研究创造了结合抗肿瘤细胞和抗血管生成的“双靶点命中”模型。靶向药物不再“单一”，开辟了肺癌晚期治疗的新路径。新模式有望激发更多肺癌的治疗聚焦“肿瘤细胞+微环境”。

吴一龙透露，在周青教授的带领下，目前正在启动第三代药物的联合治疗研究，还有ALK或多靶点联合治疗等靶点，联合计划替代注射药物与口服药物。

什么是“双靶点”疗法？

“双靶点”是贝伐单抗联合厄洛替尼治疗，前者针对微环境，后者针对肿瘤细胞。通俗地说，治疗过程就是不让营养物质到达肿瘤，让肿瘤细胞饿死。

研究结果：

III期临床研究表明，贝伐单抗联合厄洛替尼显着提高患者的无进展生存期17.9个月，而厄洛替尼单药治疗的中位无进展生存期仅为11.2个月， “双靶点”联合治疗可使患者的无进展生存期延长一半，帮助患者将疾病进展风险降低45%。

填补两个国外研究空白：

外显子21点突变患者是“双靶点”联合治疗的首选。

该研究证实，携带 EGFR 突变和携带外显子 21 点突变的患者从联合治疗中获益不仅大于厄洛替尼单药治疗，而且多于联合治疗中携带外显子 19 缺失突变的患者。受益于治疗。

脑转移患者的三年生存率提高了 13%。

研究证实，“双靶点”联合治疗不仅对脑转移患者有效，而且可以显着延长无疾病进展的时间，甚至倾向于延长总生存期。最具体的数据是从单一药物的30%提高三年生存率。为43%，增加了13%。

医疗费：

以广州为例，厄洛替尼和贝伐单抗都是纳入医保计划的抗癌药，患者每月的费用仅为2000多元。