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除了BRCA突变,奥拉帕利对其他DDR基因异常的肿瘤也有治疗活性。PALB2突变肿瘤往往有治疗反应,但由于突变率很低,需要更多的数据来证实。临床鉴定发病率低的生物标志物用于精确的医学治疗非常具有挑战性。证明无论突变基因的来源如何,基因组特征或功能标记都可以用于鉴定同源重组缺陷肿瘤,有助于促进研究进展,但在前列腺癌中尚未得到验证。
ATM的胚胎和体细胞突变在转移性前列腺癌中很常见。ATM作为细胞周期检查点,在DNA受损时可以阻止细胞周期的进行,这与BRCA2和PALB2的直接修复不同。在TOPARP-A研究中,5例患者出现ATM异常,2例出现PSA反应,2例循环肿瘤细胞阴性。初步研究表明,另一种PARP抑制剂rucaparib很少降低ATM异常患者的PSA。TOPARP-B中,21例疑似ATM致病突变患者接受治疗,2例出现RECIST或PSA反应,多例循环肿瘤细胞计数阴性。
根据RECIST标准,循环肿瘤细胞计数的减少与研究时间的延长、肿瘤缩小和PSA降低有关。就像TOPARP-B研究中的患者一样,循环肿瘤细胞的转化与无影像学进展的生存率和整体生存率的提高密切相关。数据显示,奥拉帕利对前列腺癌的ATM缺失、转移和去势的活性低于BRCA瘤,但部分患者确实受益。然而,仅检测自动取款机的变化可能不足以识别对治疗敏感的肿瘤。进一步的研究和合理的药物组合研究可以阐明如何更好地评估和治疗ATM异常的前列腺癌。目前,正在对每个基因定义亚组中的异常反应进行探索性分析,以优化患者分层。
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