中国肿瘤分子靶向治疗的历史回顾及历史

2006年9月，国家食品药品监督管理总局批准索拉非尼在中国上市。晚期肾癌的治疗已进入靶向治疗时代。从那以后已经11年了。有些问题值得思考。

1 肿瘤分子靶向治疗的历史回顾

肿瘤分子靶向治疗是指基于肿瘤分子生物学，以肿瘤相关分子为靶点，针对靶分子使用特异性药剂或药物。按照这个定义，1997年11月，美国FDA批准利妥昔单抗（）用于治疗CD20阳性非霍奇金淋巴瘤，这是第一个上市的肿瘤分子靶向治疗药物。在生物治疗时代，利妥昔单抗被列为生物反应调节剂中的单克隆抗体药物。2000年6月，美国宣布美国、英国、日本、法国、德国和中国共同承担的人类基因组工作草案已经完成，为肿瘤分子靶向治疗奠定了理论基础。2004 年，人类基因组精细图谱顺利完成。2001年2月，美国FDA批准伊马替尼用于治疗血液系统恶性肿瘤，并在2001年ASCO年会上提出肿瘤分子靶向治疗的概念，但一直没有得到推广。2005年12月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌，肿瘤分子靶向治疗成为2006年ASCO年会上的热门话题。此后，肿瘤分子靶向治疗的概念在国内外迅速普及。2005年12月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌，肿瘤分子靶向治疗成为2006年ASCO年会上的热门话题。此后，肿瘤分子靶向治疗的概念在国内外迅速普及。2005年12月，美国FDA批准索拉非尼用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌，肿瘤分子靶向治疗成为2006年ASCO年会上的热门话题。此后，肿瘤分子靶向治疗的概念在国内外迅速普及。

自2006年以来，美国NCCN肾癌临床实践指南先后推荐索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、西罗莫司、依维莫司、阿西替尼11种靶向药物，帕唑帕尼、卡博替尼、纳武单抗、乐伐替尼、厄洛替尼一线或二线转移性肾癌的治疗。这11种靶向治疗药物按作用靶点分为VEGF抑制剂：索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、阿西替尼、帕唑帕尼、卡博替尼、乐伐替尼；mTOR抑制剂：西罗莫司、依维莫司；PD-1抑制剂：纳武利尤单抗；EGFR抑制剂：厄洛替尼。目前在中国上市的靶向治疗药物包括索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼、依维莫司、贝伐单抗和厄洛替尼。前4种已广泛应用于临床。然而，在贝伐单抗和厄洛替尼的国内上市说明书中，其适应症不包括晚期肾癌。此外，在中国上市前的西罗莫司临床试验中，患者因严重不良反应死亡，试验中止，因此无法在中国上市。

2 VEGF抑制剂治疗晚期肾癌的疗效

自2006年以来，关于索拉非尼和舒尼替尼哪个效果更好的争论一直存在。目前，NCCN肾癌临床实践指南推荐了6个靶点，包括帕唑帕尼、舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、替西罗莫司、阿西替尼和索拉非尼。对于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，我们推荐舒尼替尼、阿昔替尼、贝伐单抗+干扰素、卡博替尼、厄洛替尼、依维莫司、乐伐替尼 包括替尼+依维莫司、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、替西罗莫司等十一种靶向药物用于晚期非透明细胞肾癌的一线治疗。由于多种靶向药物方案可用于晚期肾癌的治疗，临床医生面临着如何更好地选择药物的问题。中位无进展生存期（无损伤，这些靶向药物在上市前III期临床试验中的PFS）和客观缓解率（re-rate，ORR）不同，因此在上市后用于临床实践。两组疗效差异值得关注，尤其是我国已上市的四种VEGF抑制剂的疗效。这些制剂的作用机制可以通过抗肿瘤细胞生长和抗肿瘤血管生成的双重途径达到抗肿瘤作用。从目前国内外的临床应用来看，这些VEGF抑制剂均用于晚期肾癌的治疗。患者的完全缓解率（ ，CR）仅为1%～3%。因此，可以认为其抗肿瘤作用的主要途径应该是抗血管生成途径。

根据索拉非尼上市前III期临床试验的结果，索拉非尼的中位PFS和ORR比其他几种VEGF抑制剂要温和。但从近11年国内外应用结果来看，索拉非尼治疗晚期肾癌患者的中位总生存期（OS）与其他靶向治疗药物相似。2016年1月，他们发表了索拉非尼等靶向药物治疗转移性肾癌（meta-cell，mRCC）疗效的Meta分析结果。检索2009年1月至2014年12月在循证医学数据库和ASCO年会上发表的英文II期和III期临床试验报告。2015 年 11 月，进行了搜索以检查已发布的结果是否已更新。. 共收集到相关报告1 103篇，其中7篇研究报告符合作者资格要求。七项研究涵盖了索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、西罗莫司和靶向药物治疗晚期肾癌。统计分析结果表明，在客观疗效方面，其他几种靶向药物治疗mRCC的ORR比索拉非尼高48%，优于索拉非尼。其他靶向药物的 PFS 对所有入组 mRCC 患者也优于索拉非尼（HR 0.78）。但从入组患者的中位 OS 结果来看，所有靶向药物均无统计学意义药物治疗结果差异显着（HR1.0<

2016年11月，他们发表了美国NCCN肾癌临床实践指南推荐的帕唑帕尼、舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、阿西替尼、索拉非尼5个靶点。晚期肾细胞癌患者一线药物治疗疗效和安全性的Meta分析结果 该研究检索了截至2014年6月在数据库中发表的相关报告，共检索到769篇文章，包括9项随机对照临床研究，包括4 282名晚期肾癌患者。这些报告的原始数据通过 Meta 分析进行了分析。本研究结果显示，五种靶向治疗方案可显着改善晚期肾癌患者的中位 PFS 和 OS，但中位 PFS 为 6 个月，OS 为 1 年，疾病控制率，与药物相关的所有级别 不良反应（高血压、腹泻、体重减轻、恶心、厌食）在 5 种靶向治疗方案之间没有显着差异。帕唑帕尼引起的疲劳、贫血和手足不良反应发生率低于其他四种靶向治疗方案。研究认为，五种靶向治疗方案疗效相似，但不良反应发生率存在差异，可作为临床医生制定个性化治疗方案的参考。帕唑帕尼引起的手足不良反应低于其他四种靶向治疗方案。研究认为，五种靶向治疗方案疗效相似，但不良反应发生率存在差异，可作为临床医生制定个性化治疗方案的参考。帕唑帕尼引起的手足不良反应低于其他四种靶向治疗方案。研究认为，五种靶向治疗方案疗效相似，但不良反应发生率存在差异，可作为临床医生制定个性化治疗方案的参考。

北京大学肿瘤医院郭俊教授团队回顾性总结了2006年9月至2014年12月接受索拉非尼（n=483）或舒尼替尼（n=362）））的845例患者。@>治疗患者的临床疗效，结果显示索拉非尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为11.1个月vs.10.0个月（P=0.@ >028），中位 OS 为 24 个月与 24 个月（P=0.298），两组 PFS 和 OS 均具有可比性）无显着差异 [6]。

3 有问题

3.1 缺乏可靠的生物标志物来指导治疗选择

自2006年以来，学术界一直在寻找指导晚期肾癌临床靶向药物治疗的生物标志物，试图检测肿瘤组织中的相关靶点和/或循环系统中的蛋白质标志物和核酸标志物。检测标志物如、细胞因子等标志物，探讨与晚期肾癌靶向治疗预后和预测的相关性，但目前尚无学术界认可的可用于指导患者循环血液的生物标志物已发现转移性肾癌。

3.2 原发灶病理特征与转移灶的关系

在治疗晚期肾癌患者时，基本确定原发灶的病理特征与转移灶相同。因此，对于既往有原发灶病理结果的患者，往往不再进行转移灶的病理检查，而是以病理检查为主。病理类型的靶向治疗。但也有研究表明肾癌原发灶与转移灶之间存在mRNA差异，肾癌原发灶与转移灶之间存在蛋白表达差异。但目前这方面的相关研究较少，也没有明确的结论。

3.3 不规律用药

国内舒尼替尼剂量仅为25mg/d，难以达到良好的临床疗效。

4。结论

综上所述，目前治疗晚期肾癌的靶向治疗方案有11种，可延长晚期肾癌患者的生存期。临床上，五种靶向药物帕唑帕尼、舒尼替尼、贝伐单抗+干扰素、阿西替尼和索拉非尼在晚期肾癌患者一线治疗中的中位OS结果相似。开发更好的肿瘤标志物指导临床个体化用药方案，探索多药联合方案，进一步提高临床疗效。

《中国晚期肾癌靶向治疗现状》一文发表在《中国肿瘤临床》2018年第1期。44, No. 24, 2017. 作者马建辉等。文章由郑诚夏一整理。更多文章请关注知乎账号：正诚夏一，知乎专栏：肿瘤科