HFRS与索拉非尼治疗中国晚期肾癌患者疗效的关系(图)

肾细胞癌是成人最常见的肾癌类型。虽然手术切除肿瘤是目前最好的治疗方法，但仍有约30%的患者发生转移，40%的患者术后复发[1]。近年来，以索拉非尼为代表的靶向药物的出现，为晚期肾癌的治疗带来了希望。索拉非尼()作为一种新型酪氨酸激酶受体抑制剂，可通过抑制肿瘤生长和血管生成的双重作用来控制晚期肾细胞癌的疾病进展[2]，在多项临床研究中，索拉非尼在转移性肾癌 [3-4]。手足皮肤反应（HFRS）是索拉非尼常见的不良反应。国外一些小样本研究报道，HFRS的发生可能与索拉非尼治疗晚期肝癌和肾癌的疗效有关[5-6]。本研究回顾性分析来自两个临床中心的148例患者的临床资料，探讨HFRS与索拉非尼对中国晚期肾癌患者疗效的关系。中国人民解放军总医院第一医学中心泌尿外科郭刚

对象和方法

1、研究组：

2007 年 5 月至 2014 年 10 月，在两个临床中心共 148 例经病理证实的晚期肾细胞癌患者接受索拉非尼治疗。通过电子病历和电话随访，对所有患者的诊疗过程进行回顾性收集。主要临床病理资料包括：年龄、性别、肿瘤病理、开始靶向治疗时间、ECOG评分、既往治疗、转移情况、实验室检查、不良反应发生及治疗、剂量调整及停药、疗效等；疗效评价包括：疾病控制率（DCR）、中位疾病无进展时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）。根据治疗后是否发生HFRS分为两组：HFRS组（A组）和无HFRS组（B组）。所有患者均签署知情同意书。所有数据收集截至 2014 年 12 月 30 日。

2.靶向治疗：

在索拉非尼治疗前，所有患者均患有经病理证实的肾细胞癌，影像学证实有可测量的原发性或转移性病变。索拉非尼的初始剂量为口服Bid，连续服用，每4周为一个周期。药物治疗一直持续到疾病进展或需要减少剂量或停药的 III 级或 IV 级药物不良反应。剂量减少作为一个单位进行调整。若出现III-IV级不良反应，应将索拉非尼的剂量减至Tid或暂时停药，直至不良反应减至I-II级，再恢复原剂量。疾病进展后，将剂量调整为 ，再进展后，将剂量调整为 。在治疗期间，每 4 周进行一次身体和实验室检查，

3.疗效及不良反应评价：

索拉非尼治疗前，所有患者均行螺旋CT或MRI检查，以最大肿瘤直径>1 cm为靶病灶。靶病变。其他病灶作为非目标病灶。使用实体瘤评估标准确定疗效（3）。前3个周期每周期进行一次疗效评价，从第4个周期开始每2-3个周期进行一次疗效评价。每个周期都对不良反应进行评估，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（2006 年 8 月 .0 版）进行分级。主要观察统计本组患者索拉非尼治疗的客观缓解率、疾病控制率、不良反应率、疾病无进展生存期和总生存期。

4.统计分析：

为排除其他因素对结果的影响，对两组患者的临床资料、疾病特征及分级等预测指标进行统计分析，使其具有可比性（见表1)）。方差分析比较了两组之间的疾病。控制率，Cox回归用于比较两组之间的中位疾病无进展时间和中位总生存时间。使用的数据分析软件.0。

结果

2007年5月至2014年10月，两个中心共治疗148例晚期肾细胞癌患者，男性109例，女性39例，年龄22~78岁（平均53.4）。年龄）。73例患者资料来自解放军总医院泌尿外科，75例患者资料来自北京大学第一医院泌尿外科。初始给药方案为索拉非尼口服 Bid，41 例增加 1，6 例增加 1。总体 0.9%，其中 PR 30 例（20.3%），PD 15 例（1 0.1%）。总体0.461个月，0.263个月。主要不良反应为：腹泻74例（50.0%），高血压41例（27.7%），手足皮肤反应64例（43.@ >2%), 71 例疲劳 (48.0%), 皮疹52例（35.1%），脱发42例（28.4%），其他包括：恶心呕吐、食欲下降、白细胞减少、肾功能异常和贫血。不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为18.9%。28例患者因不良反应调整剂量或暂时停药。不良反应基本可以控制和耐受。

共有 64 例患者在治疗后出现 HFRS，其中大部分在治疗后的第一个周期开始，其中 I-II 级 47 例，III-IV 级 17 例，未发生 HFRS 84 例。两组的DCR分别为92.2%和88.1%，P=0.552；两组的mPFS分别为21.795个月（95%CI/17.268-23.0@>323.1@>和24.291个月（ 95%CI/18.177-30.403.5@>，P=0.578，差异无统计学意义；两组mOS分别为4< @3.626 个月 (95%CI/33.198-54.053) 和 32.027 个月 (95%CI/23.@ >417-40.638)，P=0.032，差异有统计学意义。

讨论

随着分子靶向治疗在肿瘤治疗中的应用，晚期肾癌的治疗也进入了靶向治疗时代。索拉非尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。研究确认。阶段临床研究表明，索拉非尼组的中位生存时间明显长于安慰剂组。2007年完成的另一项903例晚期肾癌患者的III期临床试验证实，索拉非尼用于一线治疗失败的患者。晚期肾癌仍可获得10%的有效率，临床受益率为84%[3]。在一项包含 672 名患者的临床研究中，索拉非尼组的 DCR 为 91% [7]。

该药的疗效虽然值得肯定，但也伴随着一些不良反应，主要包括手足皮肤反应（HFSR）、腹泻、高血压、胃肠道反应、脱发和皮疹，其中以HFRS最高发病率。报道为 10-62% [8]。一项荟萃分析显示，1-3 级 HFRS 占 38.8%，3 级占 8.9% [9]。在本研究的随访统计中，HFRS的发生率为43.2%，1-2年级为31.8%，3年级为11.4% -4。报告类似。手足反应是索拉非尼引起的剂量限制性毒性，肾癌与其他肿瘤的发生率存在显着差异，与其他抗VEGF药物合用可增加发生率[10]。组织病理学发现包括：角质形成细胞空泡变性，细胞质中出现嗜酸性小体，表皮生发层出现表皮内囊泡 [11]。HFRS的机制尚不清楚，认为可能与抑制索拉非尼和RAF信号传导有关。参与药物作用机制的活性受体和激酶通路也存在于正常机体细胞中，在对抗肿瘤的同时还干扰正常细胞的增殖和修复以及相应组织的血液供应[12]。研究表明，随着治疗的继续，手足反应会逐渐改善[13]。治疗前白细胞计数、女性、身体状况良好、肺和肝转移以及转移器官的数量与2级或更高的手足反应相关[14]。

目前，许多研究已经注意到靶向药物的不良反应与药物抗肿瘤活性的关系，尤其是舒尼替尼与疗效的相关性报道较多，主要包括高血压、手足皮肤反应、血小板减少症等。 、中性粒细胞减少和甲状腺功能减退 [13-18]。在索拉非尼治疗领域，也有文献报道手足皮肤反应与索拉非尼治疗晚期肝癌疗效的相关性，认为该反应的出现预示着较好的临床疗效[19] ]。在晚期肾癌治疗领域，等人在一项对 36 例患者的回顾性研究中发现，接受索拉非尼治疗后出现手足皮肤反应的晚期肾细胞癌患者的肿瘤疗效和 PFS 较好[5]。本研究通过对中国两个医疗中心的148例患者的随访观察发现，HFRS患者治疗后的DCR和mPFS与非HFRS患者无显着差异，mOS明显优于非HFRS患者。虽然与以往国外报道略有不同，但这一结论仍能证实HFRS的出现可能是索拉非尼治疗晚期肾癌疗效的有效预测指标。本研究发现 HFRS 患者治疗后的 DCR 和 mPFS 与非 HFRS 患者无显着差异，mOS 明显优于非 HFRS 患者。虽然与以往国外报道略有不同，但这一结论仍能证实HFRS的出现可能是索拉非尼治疗晚期肾癌疗效的有效预测指标。本研究发现 HFRS 患者治疗后的 DCR 和 mPFS 与非 HFRS 患者无显着差异，mOS 明显优于非 HFRS 患者。虽然与以往国外报道略有不同，但这一结论仍能证实HFRS的出现可能是索拉非尼治疗晚期肾癌疗效的有效预测指标。

本研究还存在不足：（1)样本量有待进一步扩大，部分预后不良的患者未进行随访，可能导致数据出现偏差。（3.1@>考虑患有3-4级HFRS 需减量或暂停治疗，疗效无法有效比较，故本研究未研究不同HFRS严重程度与疗效的相关性。(3)@ >其他不良反应与疗效是否存在相关性需要进一步研究研究证实。

总之，索拉非尼在 HFRS 患者中显示出更强的抗肿瘤活性和更长的生存时间。HFRS 可作为索拉非尼对晚期肾癌患者疗效的预测指标。然而，疗效是否会随着 HFRS 的严重程度而增加，仍有待进一步研究证实。