劳拉替尼突变激酶结构域的共晶结构

目前证实，G2032R是首次记录和报道最多的ROS1二级突变，它赋予了对克唑替尼和塞来替尼的耐药性。劳拉替尼对这种突变的活性(IC50500 nmol/L)表明第三代化合物不能在临床上逆转耐药性。其他体外数据提示，该药可能具有劳拉替尼对这种突变的疗效，因此临床活性有待进一步研究。最近的证据表明，平板光谱TKI，如弗拉替尼和卡波替尼可能具有抗G2032RROS1突变活性。类似地，卡培替尼最近被证明在体外模型和患者中都能克服D2033N(对ROS1耐药性的另一种突变)。这些激酶抑制剂对各种G2032RROS1突变的治疗指标尚未进行临床研究。描述了ROS1激酶结构域的晶体学特征和对接研究。

关于目前的S1986FY突变，Shaw和他的同事最近描述了类似C1156YALK突变的结构变化。作者发现了天然或突变激酶结构域与克唑替尼和劳拉替尼偶联的共晶结构。作者观察到密码子C1156的取代可能不会直接影响药物结合，因为密码子C1156和抑制剂结合位点之间的距离相对较远。我们的结构研究揭示了关于S1986YFROS1突变的类似情况，它可能触发酶活性位点附近的c螺旋和富含甘氨酸区域的构象变化。后一个事件似乎影响了克唑替尼的结合，同时允许洛替尼进入激酶结构域并具有抑制活性)。据报道，除了ROS1激酶结构域突变外，克唑替尼耐药性也因EGFR而出现，RAS或KIT信号被激活。

值得注意的是，这三个事件在ALK重排肿瘤中也有报道，表明了双靶点抑制的潜力。在ALK重排的非小细胞肺癌中，药代动力学可能是对克唑替尼和其他抑制剂耐药的重要部分，具有ROS1融合基因的肿瘤也可以描述相同的情况。大量在克唑替尼治疗期间出现脑转移的患者反映，该化合物很少穿过血脑屏障。新的ALK和ROS1抑制剂旨在实现更好的脑转移性能，并且确实显示出显著的效果，其中特别提到了劳拉替尼。最近有研究证明，ALK重排的细胞可以通过p-糖蛋白的过表达来适应克唑替尼和5-羟色胺的治疗，而洛替尼和第二代ALK抑制剂阿列替尼不适合外引流泵。

无论如何，随着新一代化合物的进一步耗竭最终导致疾病进展，与下游信号级联抑制剂、细胞毒性化疗或抗血管生成抗体的组合代表了解决获得性耐药性问题的潜在策略。如前所述，我们的实验表明，克唑替尼和塞来替尼对WT ROS1显示出相似的疗效。这与塞来替尼比佐替尼在临床前和临床研究中对WT ALK的卓越疗效相反。因此，在ALK阳性患者的情况下，临床上需要直接解决ROS1重排且无血清蛋白二级突变的肿瘤对克唑替尼的耐药能力。

我们感谢罗曼查巴农的图形帮助、有用的讨论和文章编辑。硅树脂的研究是由生物化学计算化学组进行的。特别是，使用克唑替尼和劳拉替尼抑制剂的S1986突变和配体结合稳定性分析产生了预测的ROS1激酶结构域结构。除了定义ROS1 S1986F/Y突变的药理学敏感性外，本报告还强调了在TKI治疗下疾病进展期间获得的样本的分子分析的不可避免的贡献。到目前为止，肿瘤材料的可用性使我们能够做出治疗决策并进行功能验证。目前我们可以确认ROS1 S1986Y/F的突变赋予了对克唑替尼和5-羟色胺的耐药性，避免了5-羟色胺的治疗，使患者得到更有效的治疗，5-羟色胺的治疗很可能不会带来临床益处。鉴于相对较低的发病率(占所有非小细胞肺癌的1%2%)，推动特定适应症来治疗ROS1重组非小细胞肺癌患者实际上具有挑战性。将ROS1肿瘤指定为“罕见常见癌分子亚型”劳拉替尼一个月多少钱？哪里可以买到？详情请咨询下方微信。