EGFR突变阳性突变的晚期患者，奥希替尼耐药的疗效

武汉市黄陂区人民医院肿瘤科徐云清介绍

奥希替尼 (, ) 是第一个第三代 EGFR-TKI。与第一代EGFR TKI相比，可以大大提高患者的PFS，因此从新药提交开始，就成为EGFR突变阳性患者的标准治疗方案。从上市申请到获批仅用时7个月，距全球首例获批仅用时1年零4个月，可见其卓越的疗效。然而，服用奥希替尼的患者通常在治疗 1-2 年后会产生耐药性。许多学者对奥希替尼的耐药机制进行了研究，并在各种国际会议上展示了他们的研究成果。

在 ESMO 2018 上，来自美国休斯顿的 A 教授公布了他关于奥希替尼二线使用耐药机制的研究成果。截至目前，每份报告中报道的奥希替尼耐药病例数量非常有限，而且很大一部分耐药患者没有明确的耐药驱动基因。相比之下，本研究中对奥希替尼耐药的病例数量较多。在奥希替尼治疗组的297例患者中，采集了83例患者的血浆样本并进行了突变检测，具有一定的参考意义。

本研究结果表明，奥希替尼的主要耐药机制是EGFR突变和MET基因扩增，但发生概率不高，分别为15%和19%，也就是说，对于奥希替尼来说，没有相对稳定和多数耐药突变，甚至本研究中最高比例的 MET 基因扩增仅在 19% 的耐药患者中检测到。这表明对奥希替尼耐药的患者可能需要再次进行基因检测以确定耐药驱动基因的类型，而盲目检测后续药物或MET扩增的成功概率非常低。

具体研究内容如下

背景

III期试验结果显示，对于接受EGFR-TKI治疗且疾病进展的晚期突变阳性患者，奥希替尼的疗效优于铂类双药化疗。本研究报告了试验中奥希替尼治疗后疾病进展患者的基因组谱，并探讨了这些患者对奥希替尼耐药的机制。

方法

在一线 EGFR-TKI 治疗后，疾病进展的晚期 EGFR 突变阳性疾病患者以 2:1 的比例随机接受奥希替尼（80 mg/d）和铂类双药化疗。在基线和疾病进展/治疗停止时收集患者的血浆样本。通过下一代测序（NGS；73 ）分析血浆样品。

结果

在随机分配至奥希替尼组的 279 名患者中，从 83 名患者（30%）获得疾病进展/治疗中断时的血浆样本，其中 73 名患者（73/83，88%）完成。) 在基线时检测到 EGFR 突变（外显子 19 缺失或缺失）的患者中。

EGFR-C797突变11例（15%）（10例；2例），是奥希替尼耐药后最主要的EGFR基因突变类型（21%）；

14 名患者 (19%) 发生 MET 扩增；

4例（5%）发生HER2扩增；

其他获得性耐药机制包括BRAF（n=3；4%）、KRAS（n=1；1%）和突变（n=3；4%），以及融合突变：、RET和NTRK（n=3） ;4%）。

*第三代EGFR-TKI耐药基因类型及机制，作者附上

总结

1

对接受奥希替尼治疗的 EGFR 阳性突变晚期患者在基线和疾病进展/治疗中止时收集的患者血浆样本进行分析，结果发现了多种混合耐药机制。其中以EGFR突变和MET扩增最为常见。在EGFR突变中，突变是最常见的类型。

2

在接受奥希替尼二线治疗的患者中，本研究未观察到新的耐药机制。

3

近一半的患者出现抗性基因的丧失。

4

探索奥希替尼一线和二线治疗患者耐药机制的研究将有助于未来开发更有效的联合治疗。

参考资料来源：C、L、F 等。EGFR-肺中to-EGFR-TKI的研究[J]. 的 , 2018, 29():i28.