阿法替尼不可逆靶向药阿法替尼

2017年2月，我国CFDA批准第二代不可逆靶向药物阿法替尼（®）上市申请，可用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗。和肺鳞状细胞癌患者的二线治疗。

阿法替尼于2013年7月在美国上市，至今已在全球70多个国家获批用于EGFR突变阳性患者的一线治疗。

阿法替尼于 2016 年获得美国 FDA 和欧盟的批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。

产品名称：吉泰瑞

通用名：阿法替尼（）

研发代码：

原创研究：勃林格殷格翰

规格：40mg*7、30mg*7

剂量：每天一次 40 毫克，空腹服用（与食物一起服用会显着减少阿法替尼的暴露量）。

目前针对肺癌的EGFR靶向药物分为第一代（包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药物相比，阿法替尼能够更全面、更持久地阻断肿瘤细胞的生长，产生更好的治疗效果。属于第二代不可逆靶向药物，也是第二代唯一的靶向药物。

目标

外显子点突变 ()

外显子缺失突变 ()

外显子点突变 ()

外显子点突变 (,)

HER2突变或扩增

临床数据

1、EGFR 阳性：优于吉非替尼

LUX-Lung 7 研究直接比较了阿法替尼和吉非替尼作为一线方案治疗 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌 () 患者的疗效和安全性。该研究使用总生存期 (OS) 作为主要终点之一，并观察到与吉非替尼相比，接受阿法替尼治疗的患者的死亡风险降低 (14%)。接受阿法替尼治疗的患者中位生存期为 27.9 个月，接受吉非替尼治疗的患者为 24.5 个月，未达到统计学意义。

2015 年报告的研究初步分析结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼可显着降低肺癌进展和治疗失败的风险 27%。随着时间的推移，PFS 的改善更加明显。经过 2 年的治疗，阿法替尼组存活和无进展的患者数量是吉非替尼组的两倍多（18 个月后：27% 对 15%；24 个月后：18% 对 8%）。此外，阿法替尼组的患者接受治疗的时间明显更长，并在更多患者（70% vs. 56%）中实现了客观的肿瘤缓解（ORR：具有临床意义的肿瘤大小缩小），中位缓解持续时间为 10.分别为 1 个月和 8.4 个月。

阿法替尼和吉非替尼严重不良事件的总体频率分别为 44.4% 和 37.1%。与阿法替尼相关的最常见的 ≥ 3 级不良事件包括：腹泻（13%）和皮疹/痤疮（9%）；而吉非替尼组包括：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 (9%) 和皮疹/痤疮 (3%)。吉非替尼组有 4 例患者报告了药物相关的间质性肺病，阿法替尼组则没有。为了更好地控制不良事件，可以在符合条件的患者中调整阿法替尼的剂量。鉴于吉非替尼只有一种强度，因此没有减少剂量。

2、EGFR阳性：优于化疗

LUX-Lung 3（阿法替尼 vs 培美曲塞/顺铂）和 LUX-Lung 6（阿法替尼 vs 吉西他滨/顺铂）临床试验的主要终点是 PFS。这两项试验表明，与标准化疗相比，阿法替尼显着延缓了肿瘤的生长。此外，与化疗相比，阿法替尼作为某些类型 EGFR 突变阳性患者的一线方案显示出 OS 获益。在 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 试验中，与化疗相比，阿法替尼对最常见 EGFR 突变的患者具有显着的 OS 益处。具体数据如下表所示。

3、肺鳞状细胞癌：优于厄洛替尼

肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌的第二大亚型（约占病例的 20-30%）。肺鳞状细胞癌预后差，生存期有限，并伴有咳嗽和呼吸困难等症状。诊断为晚期鳞状细胞癌后的中位总生存期 (OS) 约为 1 年。

III 期 LUX-Lung 8 试验在一线含铂化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较了阿法替尼和厄洛替尼。研究结果表明，与特罗凯®（厄洛替尼）相比，肺鳞状细胞癌患者的总体和无进展生存期显着提高，癌症进展风险降低 19%，死亡风险降低 19%。耐心。与厄洛替尼相比，阿法替尼改善了患者的生存结果，而与肿瘤 EGFR 突变状态无关，这表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择。

在 LUX-Lung 8 试验中，两个治疗组的严重不良事件发生率相似，但某些副作用的发生率不同。阿法替尼组的严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）比厄洛替尼组更常见（3 级腹泻：10% 对 2%；3 级口腔炎：4% 对 0%）；厄洛替尼组报告的严重皮疹/痤疮发生率高于阿法替尼组（3 级皮疹/痤疮：10% vs 6%）。

EGFR罕见突变有效

大多数患者的EGFR突变是常见突变：19外显子缺失和19外显子突变，而约10%的EGFR突变是罕见突变。对于这些罕见的突变，厄洛替尼或吉非替尼等第一代 TKI 不太成功，而阿法替尼效果更好。

阿法替尼最初被 FDA 批准用于治疗外显子 19 缺失或外显子 21 突变的转移瘤。后来，美国FDA扩大了阿法替尼的一线适应症，用于治疗肿瘤具有非耐药罕见EGFR突变（和/或）的转移性非小细胞肺癌（）患者。

这一扩大适应症的批准是基于 32 名患者的 II 期临床试验 LUX-Lung 2 和 III 期临床试验 LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 的结果。其中，21 名患者有一个突变，其余的有两个突变。1 例单突变患者接受阿法替尼治疗，反应持续时间为 37.3 个月；8 名突变患者中有 6 名 (75%) 的反应持续时间长达 25.@ >2 个月；12例突变患者中有7例（58%）达到缓解，缓解持续时间2.8~20.6个月。

最常见的共同突变是和，5 名患者中有 4 名获得缓解。2例有和突变的患者中有1例缓解，缓解持续时间超过34.5个月。3 名具有 and 突变的患者中有 2 名有反应，1 名具有 a 和 Del 19 突变的患者没有反应。

总体而言，阿法替尼组的客观缓解率为 66%。在达到缓解的患者中，52% 的缓解≥12 个月，33% 的缓解≥18 个月。

在所有研究中，≥20% 的患者报告的最常见不良反应是腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应症，29% 的阿法替尼治疗患者报告了严重的不良反应。其中，最常见的不良反应为腹泻（6.6%）、呕吐（4.8%）、呼吸困难、乏力和低钾血症（各1.7%）。

图例：阿法替尼不良反应总结

特别注意事项

1、腹泻以及如何处理它

腹泻，包括严重腹泻，是阿法替尼最常见的不良反应之一。腹泻可导致脱水，伴有或不伴有肾功能损害，在极少数情况下会导致致命的后果。腹泻通常发生在治疗的前 2 周。3 级腹泻最常发生在治疗的前 6 周。

在 LUX-Lung 3 中，阿法替尼组的腹泻发生率高于培美曲塞/顺铂组（95% 对 15%）。

在 LUX-Lung 6 中，阿法替尼组的腹泻发生率高于吉西他滨/顺铂组（90% 对 15%）。

在 LUX-Lung 8 中，阿法替尼组的腹泻发生率高于厄洛替尼组（70% 对 33%）。

腹泻的积极管理很重要，包括充分补液和及时使用止泻药（如洛哌丁胺）。出现腹泻首发症状应及时治疗，持续治疗至腹泻停止12小时。患有严重腹泻（持续 48 小时的 2 级腹泻或发展为 3 级腹泻）的患者需要减少剂量或中断治疗。脱水患者需要静脉注射电解质和液体。

2、皮疹以及如何处理

在 LUX-Lung 3 中，阿法替尼组的皮疹发生率高于培美曲塞/顺铂组（89% 对 6%）。

在 LUX-Lung 6 中，阿法替尼组的皮疹发生率高于吉西他滨/顺铂组（81.2% vs 9.7%）。

在 LUX-Lung 8 中，阿法替尼组和厄洛替尼组的皮疹发生率相当（67% 对 67%）。

总体而言，皮疹表现为轻度或中度的红斑和痤疮样皮疹，可在阳光照射的部位发展或恶化。对于暴露在阳光下的患者，建议穿防晒服或涂抹防晒霜。如有皮疹反应，应及时就医，并给予保湿霜、抗生素等治疗。皮肤反应持续或严重者，应减量或停药。如果出现严重的大疱、水疱或剥脱性皮肤病，应永久停止阿法替尼治疗。

3、间质性肺炎（ILD）及对策

在不同临床试验中接受阿法替尼治疗的 4257 名患者中，1.6% 发生了间质性肺炎或 ILD 样不良反应（例如，肺部浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、过敏反应）。肺泡炎），其中 0.4% 死亡。与白人患者（1.0%、23/2241)）相比，亚洲患者（2.3%、38/1657） 的 ILD 发病率更高。

在阿法替尼治疗期间，应仔细评估肺部症状（呼吸困难、咳嗽、发热）或不明原因急性发作的患者以排除 ILD。如果发生 ILD，则永久停止阿法替尼治疗。

4、严重肝损伤及对策

据报道，在阿法替尼治疗期间，不到 1% 的患者出现肝功能衰竭，包括死亡。在这些患者中，混杂因素包括预先存在的肝病和/或与潜在肿瘤进展相关的并发症。

对于已有肝病的患者，建议定期检查肝功能。严重肝功能损害需要停止阿法替尼治疗。

5、女性，低体重，潜在肾功能不全

在女性、体重不足的患者和有潜在肾功能损害的患者中观察到阿法替尼的暴露量较高。这可能导致发生 EGFR 介导的不良反应的风险更高，例如腹泻、皮疹、口腔炎等。因此，应密切监测具有这些风险因素的患者。

6、角膜炎及治疗对策

如果出现眼部炎症急性或加重、流泪、光敏感、视力模糊、眼痛、红眼等症状，应及时就医。

如果诊断为角膜炎，则应仔细评估继续治疗的益处和风险。如果诊断出溃疡性角膜炎，应中断或停止阿法替尼治疗。

角膜炎、溃疡性角膜炎和严重干眼症患者应谨慎使用阿法替尼。隐形眼镜的使用也是角膜炎和溃疡的危险因素。

7、左心功能不全及对策

左心室功能障碍与 HER2 抑制剂有关。心脏监测（包括在基线和阿法替尼治疗期间评估 LVEF）应在有心脏危险因素的患者和有影响 LVEF（左心室射血分数）疾病的患者中进行。

对于射血分数低于正常下限的患者，应立即进行心脏科会诊并停止阿法替尼治疗。

8、P-糖蛋白（P-gp）相互作用

如果在阿法替尼、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮之前使用强效 P-gp 抑制剂（包括但不限于利托那韦、环孢素 A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼布），可能会增加阿法替尼的暴露量并应谨慎使用。

如果需要 P-gp 抑制剂，应与阿法替尼同时或之后给药。

与 P-gp 强诱导剂联合治疗，包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或贯叶连翘，可减少阿法替尼的暴露。

第一代还是第二代？

著名肺癌专家吴一龙教授强调：“肺癌初期治疗使用二代靶向药，不用等第一代靶向药失效再使用“二代靶向药物。二代靶向药物直接用于肺癌的初始治疗。阿法替尼可作为EGFR肺癌患者的首选药物。”

图例：孟加拉国的阿法替尼

【重要提示】本文所有信息【全球良药资讯】仅供参考，具体治疗请遵医嘱！