我国不可逆的靶向药阿法替尼

2017年2月，我国CFDA批准第二代不可逆靶向药物阿法替尼（®）上市申请，可用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性肺癌患者的一线治疗，以及肺癌。鳞状细胞癌患者的二线治疗。

图片说明：印度制药公司生产的吉非替尼

阿法替尼于2013年7月在美国上市，至今已在全球70多个国家获批用于EGFR突变阳性的一线治疗。

阿法替尼于 2016 年获得美国 FDA 和欧盟的批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。

产品名称：吉泰瑞

通用名：阿法替尼（）

研发代码：

原创研究：勃林格殷格翰

规格：40mg*7*4（原研）、30mg*7*4（原研）、40mg*30（仿）

用法用量：每次40mg，一日一次，空腹服用。

目前针对肺癌的EGFR靶向药物分为第一代（包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的作用机制，从而达到关闭肿瘤细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。因此，与第一代靶向药物相比，阿法替尼能够更全面、更持久地阻断肿瘤细胞的生长，产生更好的治疗效果。属于第二代不可逆靶向药物，也是第二代唯一的靶向药物。

目标

外显子点突变 ()

外显子缺失突变 ()

外显子点突变 ()

外显子点突变 (,)

HER2突变或扩增

治疗 EGFR 突变优于吉非替尼

LUX-Lung 7研究直接比较了第二代EGFR靶向药物（阿法替尼）与第一代易瑞沙（吉非替尼）作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效（ ）和患者的安全。该研究使用总生存期 (OS) 作为主要终点之一，并观察到与吉非替尼相比，接受阿法替尼治疗的患者的死亡风险降低 (14%)。接受阿法替尼治疗的患者中位生存期为 27.9 个月，接受吉非替尼治疗的患者为 24.5 个月，未达到统计学意义。

2015 年报告的研究初步分析结果显示，与吉非替尼相比，阿法替尼可显着降低肺癌进展和治疗失败的风险 27%。随着时间的推移，PFS 的改善更加明显。

图例：阿法替尼与吉非替尼 PFS 曲线

经过 2 年的治疗，阿法替尼组存活和无进展的患者数量是吉非替尼组的两倍多（18 个月后：27% 对 15%；24 个月后：18% 对 8%）。此外，阿法替尼组患者接受治疗的时间明显更长，更多患者达到客观肿瘤反应（ORR：临床上有意义的肿瘤大小减小）（70% 对 56%），19 个细分中的 19 个。外显子缺失的 ORR 为 73% vs 66%，突变的 ORR 为 66% vs 42%，中位缓解持续时间分别为 10.1 个月和 8.4 个月.

图例：阿法替尼 VS 吉非替尼 ORR 对比图

阿法替尼和吉非替尼严重不良事件的总体频率分别为 44.4% 和 37.1%。与阿法替尼相关的最常见的 ≥ 3 级不良事件包括：腹泻（13%）和皮疹/痤疮（9%）；而吉非替尼组包括：天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 (9%) 和皮疹/痤疮 (3%)。吉非替尼组有 4 例患者报告了药物相关的间质性肺病，阿法替尼组则没有。为了更好地控制不良事件，可以在符合条件的患者中调整阿法替尼的剂量。鉴于吉非替尼只有一种强度，因此没有减少剂量。

阿法替尼优于化疗

LUX-Lung 3/6 临床试验比较了阿法替尼与化疗在 EGFR 突变患者的一线治疗中的疗效。主要终点是 PFS。在这项试验中，与标准化疗相比，阿法替尼显着延缓了肿瘤生长，中位数 0.6 个月 vs 6.9 个月 (LUX-)，11.0 个月 vs 5.6 个月 (LUX- ）。此外，与化疗相比，阿法替尼作为某些类型 EGFR 突变阳性患者的一线方案显示出 OS 获益。在 LUX-Lung 3 和 6 试验中，与化疗相比，最常见的 EGFR 突变（ ）患者独立证明了显着的 OS 益处。

优于厄洛替尼治疗肺鳞状细胞癌

肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌的第二大亚型（约占病例的 20-30%）。肺鳞状细胞癌预后差，生存期有限，并伴有咳嗽和呼吸困难等症状。诊断为晚期鳞状细胞癌后的中位总生存期 (OS) 约为 1 年。

III 期 LUX-Lung 8 试验在一线含铂化疗后进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中比较了阿法替尼和厄洛替尼。

图例：阿法替尼 vs 厄洛替尼 OS 曲线

研究结果表明，与特罗凯®（厄洛替尼）相比，肺鳞状细胞癌患者的总体和无进展生存期显着提高，癌症进展风险降低 19%，死亡风险降低 19%。耐心。与厄洛替尼相比，阿法替尼改善了患者的生存结果，而与肿瘤 EGFR 突变状态无关，这表明阿法替尼是一种广泛适用的肺鳞状细胞癌治疗选择。

图例：阿法替尼 vs 厄洛替尼 PFS 曲线趋势

同时，与厄洛替尼相比，患者的整体健康相关生活质量得到改善（36% vs 28%；P=0.041），表现为阿法替尼组平均咳嗽评分为显着优于厄洛替尼组，阿法替尼还显着延迟了呼吸困难的恶化（中位数 2.6 个月 vs 1.9 个月 [HR = 0.79；95% CI，0.66-0.94; P = 0.0078]），延迟咳嗽恶化，改善健康状况和生活质量。

传说：阿法替尼在咳嗽、呼吸困难、疼痛和生活质量方面优于厄洛替尼

两个治疗组的严重不良事件发生率相似，但一些副作用的发生率不同。阿法替尼组的严重腹泻和口腔炎（口腔溃疡）比厄洛替尼组更常见（3 级腹泻：10% 对 2%；3 级口腔炎：4% 对 0%）；厄洛替尼组报告的严重皮疹/痤疮发生率高于阿法替尼组（3 级皮疹/痤疮：10% vs 6%）。

作者注：由礼来公司开发的耐西妥珠单抗于2016年2月获得欧盟委员会批准，用于一线治疗EGFR表达的鳞状肿瘤。礼来公司（雷莫芦单抗）于 2014 年 12 月获批与多西他赛联合用于晚期腺体和鳞状细胞癌患者的二线治疗。

EGFR罕见突变有效

大多数患者的EGFR突变是常见突变：19外显子缺失和19外显子突变，而约10%的EGFR突变是罕见突变。对于这些罕见的突变，厄洛替尼或吉非替尼等第一代 TKI 不太成功，而阿法替尼效果更好。

阿法替尼最初被 FDA 批准用于治疗外显子 19 缺失或外显子 21 突变的转移瘤。后来，美国FDA扩大了阿法替尼的一线适应症，用于治疗肿瘤具有非耐药罕见EGFR突变（和/或）的转移性非小细胞肺癌（）患者。

这一扩大适应症的批准是基于 32 名患者的 II 期临床试验 LUX-Lung 2 和 III 期临床试验 LUX-Lung 3、LUX-Lung 6 的结果。其中，21 名患者有一个突变，其余的有两个突变。1例单突变患者接受阿法替尼治疗，反应持续时间为37.3个月；8 名突变患者中有 6 名 (75%) 的反应持续时间长达 25.@ >2 个月；12例突变患者中有7例（58%）达到缓解，缓解持续时间2.8~20.6个月。

图注：在 LUX-/3/6 试验中，阿法替尼被证明对罕见的 EGFR 突变有效

最常见的共同突变是和，5 名患者中有 4 名获得缓解。2例有和突变的患者中有1例处于缓解期，缓解持续时间超过34.5个月。3 名具有 and 突变的患者中有 2 名有反应，1 名具有 a 和 Del 19 突变的患者没有反应。

总体而言，阿法替尼组的客观缓解率为 66%。在达到缓解的患者中，52% 的缓解≥12 个月，33% 的缓解≥18 个月。

在所有研究中，≥20% 的患者报告的最常见不良反应是腹泻、皮疹、痤疮样皮炎、口腔炎、甲沟炎、皮肤干燥、食欲下降、恶心、呕吐和瘙痒。对于更广泛的适应症，29% 的阿法替尼治疗患者报告了严重的不良反应。其中，最常见的不良反应为腹泻（6.6%）、呕吐（4.8%）、呼吸困难、乏力和低钾血症（各1.7%）。

ErbB 家族阻滞剂

ErbB 受体家族由 4 个成员组成：EGFR()、HER2() 和 . ErbB 家族成员与其他 ErbB 家族成员进行通信，如下图所示。四个成员中的 EGFR 发生突变，引发异常 ErbB 家族信号传导，这是 EGFR 突变阳性生长和扩散的关键驱动因素，阿法替尼是第一个获批的不可逆 ErbB 系列阻滞剂。与吉非替尼等第一代 TKI 相比，阿法替尼不可逆地阻断来自所有 ErbB 家族受体的信号传导，而吉非替尼仅可逆地抑制 EGFR。

图例：ErbB 家族四个成员组合的图解

阿法替尼是一种有效的口服、每日一次、高选择性、不可逆的 ErbB 家族阻断剂，旨在共价结合和不可逆地阻断所有同源二聚体和 ErbB 家族受体形成的异源二聚体信号传导。可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 仅靶向 EGFR，而阿法替尼靶向 ErbB 家族的所有激酶活性成员：对于 EGFR、HER2 和 EGFR，阿法替尼直接抑制其酪氨酸激酶活性，而阿法替尼通过其间接抑制其转磷酸化。异二聚化伙伴。阿法替尼不仅能有效阻断突变的EGFR信号，还能沉默异常的ErbB网络活性，发挥长效作用。

图注：ErbB家族信号通路及功能图

第一代还是第二代？

著名肺癌专家吴一龙教授强调：“肺癌初期治疗使用二代靶向药，不用等第一代靶向药失效再使用二代靶向药物，二代靶向药物直接用于肺癌的初始治疗，阿法替尼可以让患者有更多的生存获益，目前美国、日本、欧洲等发达国家已经在使用阿法替尼作为首选药物，直接用于EGFR肺癌患者。” 重回搜狐，看更多