EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变，导致肺癌

我们知道EGFR基因突变的患者可以使用吉非替尼进行靶向治疗，但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生激活突变，就会导致“短路”，即下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖。，用吉非替尼对上游EGFR抑制效果不好。但“魔高一尺，道高一尺”，药物帕比司他可与吉非替尼合用。体外和体内实验都证明，这两种药物联合使用可以抑制肿瘤生长。

机制是帕比司他抑制TAZ的转录，两种药物组合下调TAZ和TAZ下游通路。您不必完全了解 TAZ，但您只需要知道 TAZ 在癌症进展中起着关键作用。TAZ TNF-α的上调促进肺癌的发生，并与非小细胞肺癌患者的不良生存率相关。TAZ与EGFR信号呈正相关，如果肺癌患者EGFR和TAZ信号均上调，则预后较差。结论我们先说这个，现在我们来看看研究数据，也就是机制是怎么回事。

我们先来看看体外实验。A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌细胞系。它们的特点是野生型EGFR基因（无突变），但有KRAS基因突变。这三种细胞，但如果用吉非替尼处理，几乎不会发生细胞凋亡，即吉非替尼对这种癌细胞没有作用。帕比司他可以促进这三种癌细胞的凋亡，但如果帕比司他和吉非替尼联合使用，这三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大，即这两种药物具有协同作用影响。

我们知道靶向药物之所以起作用，是因为它们抑制了某些蛋白质的活性或下调了某些基因的表达，也就是说，它们的原因是有分子机制的。吉非替尼和帕比司他联合治疗KRAS突变肺癌细胞系后，检测部分基因的表达谱，发现部分EGFR和E2F基因靶点相关基因下调，YAP/TAZ信号通路通路调节的 EGFR 配体。KRAS 突变在致癌过程中起重要作用，帕比司他和吉非替尼联合下调 TAZ 和 EGFR 信号通路中的基因。鉴于专业性，癌症程度并没有过度解读这份文件，但研究人员通过一系列实验发现，帕比司他与吉非替尼联合使用可抑制TAZ蛋白水平。研究人员在小鼠身上进行了体内实验，将人肺癌细胞系 A549 移植到免疫缺陷小鼠体内，然后这些小鼠出现肿瘤并接受了几种药物治疗，剂量为吉非替尼（50mg/kg，每周 3 次）、帕比司他（1 2.5mg/kg，每周两次），或两种药物联合治疗，共治疗 4 周。吉非替尼对小鼠肿瘤生长有中度抑制作用，但帕比司他的抑制作用要强得多。如果帕比司他和吉非替尼联合使用，小鼠的肿瘤受到的抑制更大。下部肿瘤显示大面积肿瘤细胞坏死。研究人员在小鼠身上进行了体内实验，将人肺癌细胞系 A549 移植到免疫缺陷小鼠体内，然后这些小鼠出现肿瘤并接受了几种药物治疗，剂量为吉非替尼（50mg/kg，每周 3 次）、帕比司他（1 2.5mg/kg，每周两次），或两种药物联合治疗，共治疗 4 周。吉非替尼对小鼠肿瘤生长有中度抑制作用，但帕比司他的抑制作用要强得多。如果帕比司他和吉非替尼联合使用，小鼠的肿瘤受到的抑制更大。下部肿瘤显示大面积肿瘤细胞坏死。研究人员在小鼠身上进行了体内实验，将人肺癌细胞系 A549 移植到免疫缺陷小鼠体内，然后这些小鼠出现肿瘤并接受了几种药物治疗，剂量为吉非替尼（50mg/kg，每周 3 次）、帕比司他（1 2.5mg/kg，每周两次），或两种药物联合治疗，共治疗 4 周。吉非替尼对小鼠肿瘤生长有中度抑制作用，但帕比司他的抑制作用要强得多。如果帕比司他和吉非替尼联合使用，小鼠的肿瘤受到的抑制更大。下部肿瘤显示大面积肿瘤细胞坏死。帕比司他（12.5mg/kg，每周两次），或两种药物联合使用，共治疗4周。吉非替尼对小鼠肿瘤生长有中度抑制作用，但帕比司他的抑制作用要强得多。如果帕比司他和吉非替尼联合使用，小鼠的肿瘤受到的抑制更大。下部肿瘤显示大面积肿瘤细胞坏死。帕比司他（12.5mg/kg，每周两次），或两种药物联合使用，共治疗4周。吉非替尼对小鼠肿瘤生长有中度抑制作用，但帕比司他的抑制作用要强得多。如果帕比司他和吉非替尼联合使用，小鼠的肿瘤受到的抑制更大。下部肿瘤显示大面积肿瘤细胞坏死。

为什么TAZ信号可以干扰EGFR，但是TAZ好像是在EGFR基因的上游，这就是为什么联合用药对EGFR野生型（无突变）、KRAS突变的非小细胞肺癌细胞有抑制作用，关于这个药物组合对 KRAS 激活突变的 EGFR 野生型 患者是否真正有效仍然未知。然而，以往的研究表明，这种目前可用的药物帕比司他可以与其他靶向药物联合使用，以达到一定的抑制肿瘤发生的作用。

本文介绍了一种针对KRAS突变的组合药物的想法。帕比司他和吉非替尼的这种组合，真正用于患者时，还需要等待人体临床试验数据。他在EGFR的上游，和之前对KRAS下游的攻击有点不同，但也许这真的有效，我们不敢说我们对肿瘤信号通路之间的关系有一个完整的了解。因为没有针对 KRAS 突变的药物，所以对于这组患者来说，任何一线希望都值得探索。

多种信号通路靶向药物的组合也可能是未来耐药或使用的一种策略，可能实现对肿瘤增殖信号的协同抑制，发挥1+1>4的作用。如有需要，请咨询康美星海外医疗医疗顾问：或扫码加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击扩大阅读：吉非替尼/易瑞沙()联合吉西他滨治疗肺癌疗效如何？