保密克唑替尼可延缓耐药或适时停药

时间：2022.01.10作者： 浏览次数：338

抗肺癌药物氯氮平是治疗ALK阳性肺癌的一线药物，但癌细胞的获得性耐药使得这些药物的中位生存期(PFS)只有10个月左右。耐药性是我们不得不面对的问题，但很难解决。在最近的一篇文献中，作者研究了ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)靶向治疗的耐药性。有两个有趣的发现：与肺癌相比，间变性大细胞淋巴瘤细胞不能通过旁路激活获得耐药性，耐药突变的主要形式是通过基因组扩增或其他机制实现NPM-ALK蛋白的过度表达。

也就是说，间变性大细胞淋巴瘤几乎完全依赖于ALK激酶活性。在拮抗癌细胞系中，去除ALK抑制剂会迅速抑制癌细胞的增殖，导致癌细胞凋亡，促进体内肿瘤的消退。也就是说，癌细胞对ALK抑制剂有拮抗作用，对ALK抑制剂有依赖性。如果ALK抑制剂突然被移除，耐药癌细胞就会死亡。这个结论很有意思。这两个结论很有意思。耐药癌细胞系基因测序后，未发现ALK激酶区二次突变，即拮抗作用的主要原因是NPM-ALK水平升高。在另一个独立的细胞系中，研究人员再次证实，当ALK抑制剂存在时，NPM-ALK蛋白过度表达，其磷酸化水平也增加。但是，当突然去除ALK抑制剂时，癌细胞无法立刻适应没有ALK抑制剂的状态，因为NPM-ALK仍然处于高表达状态，癌细胞的增殖受到抑制，发生凋亡。

本研究的数据能否用于ALK阳性非小细胞肺癌，尤其是有报道称EML4-ALK拷贝数的增加与克唑替尼的耐药性有关，有待探索和研究。部分病例显示，当患者对克唑替尼无反应时，如果停药一段时间，会对克唑替尼产生二次反应(注意不是克唑替尼有效时停药，而是无效时停药)。目前还没有研究表明，当出现特定的耐药突变时，中断给药是否能使患者受益。