提高奈沙瓦索拉非尼治疗肝癌疗效的方法

晚期肝细胞癌(HCC)患者的治疗选择非常有限。唯一获批的一线治疗药物是多酪氨酸激酶抑制剂NEX avar/索拉非尼，有效率低，副作用严重。特别是生长因子受体的代偿性激活导致化疗耐药，限制了索拉非尼的临床疗效。然而，改善索拉非尼的联合方法已经失败。在这里，我们研究了抑制细胞周期蛋白依赖激酶5(Cdk5)作为一个有希望的联合策略来改善索拉非尼在HCC的反应。索拉非尼和Cdk5抑制(基因敲除和短发夹RNA或CRISPR/Cas9的药理学抑制)的组合通过抑制肿瘤细胞的增殖和迁移在体外和体内协同损害HCC的进展。重要的是，这些作用是由Cdk5的一种机制介导的：基于LC-MS/MS的蛋白质组学方法表明Cdk5抑制将干扰细胞内转运，这是细胞稳态和生长因子受体信号转导的关键过程。Cdk5的抑制导致囊泡增多，核周区相应的货物堆积，极大地损害了生长因子受体信号转导的程度和质量。因此，Cdk5抑制提供了一种全面的方法来完全干扰生长因子受体的信号转导，优于单个生长因子受体的特异性抑制。结论：抑制Cdk5是改善索拉非尼反应和防止索拉非尼治疗逃离HCC的有效方法。值得注意的是，Cdk5是一个可寻址的靶点，在HCC经常被过度表达，已经过临床测试的Cdk5抑制剂可以很容易地通过地那昔布获得。因此，我们的研究为索拉非尼联合地那西普利改善晚期HCC患者治疗状况的临床评价提供了依据。

2021年，多酪氨酸激酶抑制剂nexavar/索拉非尼的批准，从根本上改变了晚期HCC患者的治疗。首次批准的系统治疗将中位总生存期和放射进展时间增加了约3个月。然而，由于反应率低，副作用严重，成功有限。此后，通过将索拉非尼与常规化疗药物如阿霉素或雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶标结合来提高索拉非尼疗效的努力并未成功。此外，新疗法的临床试验，包括舒尼替尼、布里瓦尼和利尼凡尼，未能取代索拉非尼作为HCC的一线治疗。最近，Cdk4/6抑制剂palbociclib在单独治疗HCC或与索拉非尼联合治疗中显示出令人鼓舞的临床前结果。帕洛昔布通过抑制细胞周期过程，在体外和体内抑制HCC进程。由于RB1缺乏导致对帕洛昔布的获得性耐药，建议RB1完全的患者使用帕洛昔布治疗。此外，两个新的和有希望的多酪氨酸激酶抑制剂，利戈非尼和卡波替尼，有望成为HCC患者的二线治疗选择，并在临床试验中取得了令人鼓舞的结果。按照这些思路，里戈非尼最近被批准用于治疗在索拉非尼治疗下进展的晚期HCC患者，卡波替尼有望在可预见的未来被批准作为二线治疗。此外，洛伐替尼是一种已用于治疗甲状腺癌的多酪氨酸激酶抑制剂，在HCC治疗中并不逊色于索拉非尼，因此被认为可用于一线HCC治疗审批。然而，到目前为止，索拉非尼仍然是唯一的一线治疗药物。因此，寻找提高索拉非尼对HCC疗效的方法非常重要。

在此，我们建议将抑制Cdk5作为一种有希望的联合方法来提高奈沙瓦/索拉非尼在HCC的疗效。我们的结果提供了直接证据，表明Cdk5抑制通过干扰生长因子受体的代偿性激活来改善索拉非尼治疗。在癌症中通常观察到平行通路的激活，以避免化疗。在HCC，尤其是Ras/Raf/MEK/ERK通路、PI3K/AKT/mTOR通路、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和生长因子受体的激活是逃避索拉非尼治疗的原因。因此，近年来，索拉非尼抑制这些途径的功效得到了评估。Ras/Raf/MEK/ERK通路通常由Ras突变激活。因此，索拉非尼联合MEK抑制剂在临床前和临床研究中显示出一定的疗效，尤其是在Ras突变的情况下。此外，MAPK14升高与索拉非尼的不良反应有关，已经证明抑制MAPK14会使索拉非尼治疗敏感。激活PI3K/AKT/mTOR信号可以降低HCC对索拉非尼的敏感性，索拉非尼和PI3K/AKT/mTOR抑制剂的联合在1/2期研究中显示出令人鼓舞的结果。然而，其他研究报告了严重的副作用，未能提高整体生存率。HDAC抑制剂联合奈沙瓦/索拉非尼在临床前研究中显示出有希望的结果，但由于严重的毒性，随后的临床试验不得不终止。总之，尽管有各种方法来提高索拉非尼的临床疗效，但大多数都没有显示出显著的临床效果。

重要的是，我们的结果揭示了一种作用模式，即Cdk5干扰HCC生长因子受体的激活，这不同于经典的受体酪氨酸激酶抑制剂。通过干扰细胞内受体转运，Cdk5抑制——与厄洛替尼单独抑制EGFR不成功相反，后者提供了一种防止生长因子受体代偿性激活的全局方法。因此，我们的研究表明，抑制Cdk5是提高NEX avar/索拉非尼疗效的潜在选择。

总之，我们的研究表明，抑制Cdk5是一种有前途的方法，可以提高HCC nexavar/索拉非尼的疗效，并可能有助于改善晚期HCC患者的治疗。扫描微信下方的二维码了解更多信息：