结直肠癌肝转移转化治疗的主要选择与姑息治疗有所不同

中国抗癌协会专业委员会作者专家组

大肠癌是我国常见的恶性肿瘤。发病率和死亡率逐年上升，在癌症发病率中跃升至第3至第5位。50% 至 60% 的患者发生肝转移。并且 20% 到 34% 的患者在诊断时已经与肝转移有关。肝转移的完全切除是结直肠肝转移潜在治愈的唯一机会。研究表明，结直肠癌肝转移患者未经手术治疗的5年生存率仅为0.5%，且初期可完全手术切除的患者，或有机会接受手术治疗的患者。转化治疗后手术切除，5年无病生存率可达30%-50%。然而，只有15%-20%的患者在确诊时能接受根治性切除，绝大多数患者因各种原因无法手术切除。转换治疗可使10%-30%的初始不可切除的肝转移患者从结直肠癌转为可切除，对于提高结直肠肝转移患者的手术切除率、延长生存期和改善预后具有重要意义。

转化治疗后，肿瘤病灶的切除率与转化治疗的有效率高度相关。转换治疗加手术切除逐渐成为初始无法切除的转移性结直肠癌患者治疗的主要选择之一。分子靶向药物与传统化疗方案联合应用可提高治疗效率。转化治疗的目标应该是尽可能使用最有效的治疗方案，以达到尽可能高的转化切除率。因此，治疗方案的选择将不同于一般晚期结直肠癌的姑息治疗。

为进一步规范靶向药物在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用，提高治疗水平，改善患者预后，中国抗癌协会（CACA）结直肠癌专业委员会组织肝脏科室外科、结直肠外科和消化道肿瘤学。专家们，结合国内外该领域的最新进展【包括NCCN大肠癌指南（2012年第3版）、ESMO大肠癌晚期治疗指南（2010年）、手术联合化疗及靶向药物治疗大肠癌癌症肝转移欧洲专家建议（2009 年），大肠癌肝转移治疗泛欧共识（2006 年），

一、转化治疗的目标人群——潜在可切除患者

随着肝脏手术技术、影像技术和围手术期支持系统的发展。与传统标准相比，结直肠肝转移的可切除标准有了很大的扩展。目前公认的可切除性标准是在保持足够剩余肝体积的前提下，完全切除所有转移病灶（R0切除）。根据该标准，结直肠癌肝转移患者可分为三类。也就是说，最初可切除、完全不可切除，以及介于两者之间的潜在可切除患者。影响分类的因素包括肝转移灶的大小、数量、位置、生物学行为和肝脏健康状况。本意见中的潜在可切除患者是指经多学科专家组（MDT）讨论，目前认为不可切除，但可能通过转换治疗降期以达到可切除标准的患者。当然，在分类决策中，多学科专家组的医生的理念、技术和经验也会起到一定的主观作用。

二、转化疗法联合化疗

最近几年。多项II期和III期临床研究结果表明，联合化疗方案可以使初始不能切除的结直肠癌肝转移患者达到更高的缓解率，从而提高肝转移灶的可切除率。两种方法均可使约20%的初始无法切除的肝转移患者转为肝切除术，这些患者的5年无病生存率可达30%-40%。因此，转移性结直肠癌的有效化疗方案可用于潜在可切除肝转移患者的转化治疗。但在安全的前提下，应尽早选择有效率较高的转化疗法。

三、靶向药物出现对转化治疗的意义

目前，结直肠癌的靶向治疗药物主要包括针对表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体。这两种靶向药物联合化疗提高手术切除率的作用已被多项研究证实。靶向药物在转化治疗中的疗效和安全性受多方面因素的影响，需要包括外科、内科、影像、病理学等多学科专家组，针对不同患者制定合理的个体化方案。为了最大限度地发挥转化治疗对结直肠癌肝转移患者的益处，并将不良反应降至最低。

四、转化治疗中靶向药物选择的考虑

本意见结合目前临床治疗实践，选择基于联合化疗方案的靶向药物选择的应用路径。在选择靶向药物时应考虑以下因素。

1、整体治疗原则：转化治疗可以将部分结直肠癌最初不能切除的肝转移瘤转化为接受根治性手术以长期生存的可能性。但部分结直肠癌肝转移灶在转化治疗后达不到根治性手术的标准，治疗目标应改为姑息治疗，以延长生存期和维持生活质量为目标。因此，在初步决定治疗方案时，需要统筹规划治疗原则。这一原则要求在治疗开始时对患者的一般情况、疾病状态和肿瘤特征进行系统回顾，并建立初步治疗目标，

转化治疗初期，应考虑病灶切除的目标，优先选择效率较高的方案。在治疗过程中还应密切评估和随访。根据疗效和不良反应及时调整治疗目标和方案。如果患者治疗后病情好转、稳定或进展，应提前制定治疗计划。出现具体不良反应时也应制定调整方案，选择适用性较大的靶向药物。还。评估这些方案对个体患者的疗效和安全性不仅要考虑方案组成、手术治愈的可能性和长期生存率，还要考虑药物剂量、给药方案、和路线。以及患者的身体状况。对转化治疗后不能达到手术切除标准的转移性结直肠癌患者，应及时将治疗目标改为姑息治疗。大肠癌肝转移的总体治疗原则如图1所示。

2. Kras状态：肿瘤的生物标志物状态会影响一些药物的效果。目前，在结直肠癌的治疗中，Kras wild表明西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗是有效的。因此，应及早确定 Kras 状态，为后续的治疗方案做好准备。Kras基因突变是结直肠癌发生的早期事件，其突变状态在原发性和转移性肿瘤之间高度一致。Kras 基因型分析可以在原发性肿瘤组织和转移性组织上进行。目前，还没有发现可以预测贝伐单抗疗效的生物标志物，无论肿瘤组织是 Kras 突变型还是野生型，患者都可以从贝伐单抗治疗中受益。

3、靶向药物的安全性：靶向药物的安全性，尤其是对手术相关并发症的影响，也是选择转化治疗药物的重要考虑因素。贝伐单抗的大部分不良反应与其作用机制有关，是在抑制VEGF后产生的。常见的不良反应包括多动、蛋白尿、出血和伤口愈合延迟。近年来，GONO、-BEAT等临床研究和临床实践表明，只要在患者的选择、手术时机、围手术期停药等方面遵循一定的原则，并在应用中仔细观察，可以实现术前贝伐单抗的转化。

西妥昔单抗最常见的不良反应（发生率超过 25%）包括皮肤毒性（皮肤、皮肤干燥和龟裂、甲沟炎等）和感染。西妥昔单抗有时会引起严重的输液反应和过敏反应。最近有报道称，贝伐单抗联合治疗可以保护肝脏免受含奥沙利铂方案引起的不良反应，而不影响肝脏再生。没有关于西妥昔单抗的报道。另一份报告显示，西妥昔单抗联合用药可减轻肝窦充血；同一份报告显示，贝伐单抗联合使用可以减少脂肪性肝炎。

五、靶向药物转化治疗路径及说明

以奥沙利铂为基础的治疗联合靶向药物的转化治疗路径见图2。基于基本方案的联合靶向药物的转化治疗路径见图3。三药化疗方案联合的转化治疗路径靶向药物如图 4 所示。

六、各靶向药物申报要点

(一)贝伐单抗

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，作用于 VEGF，在肿瘤发生中起重要作用。在治疗结直肠癌肝转移时，贝伐单抗通过静脉输注 5 mg/kg，每两周一次，或 7.5 mg/kg，每 3 周一次。不良事件的预防、监测和管理如下。

1.：3-4级高血压发病率为4%~11%，国内临床研究发病率为3.5%。（1)预防：对于有高血压病史的患者，开始治疗前血压应控制在150/100 mm Hg以下（1 mm Hg=0.133 kPa）；肾病患者，血压应控制在 130/80 mm Hg 以下。（2)监测：在整个治疗期间积极监测血压。（3)治疗：反复或持续（超过 24 小时）出现症状、血压升高超过()，或之前血压在正常范围，但本次测血压超过150/，应进行降压治疗，应根据患者的临床情况选择和调整降压药的使用。如果治疗无法控制 1 个月，则停用贝伐单抗。

2.出血：3-4级出血发生率为2.0%-3.4%，国内临床研究发生率为0.7%。（1)监测：在整个治疗期间，密切监测大便潜血、凝血指标、血压及相关临床症状体征等。（2)治疗：如有血便，及时干预，治疗；一般轻度出血可采取局部止血等基本措施进行治疗，严重出血请咨询相关科室协助诊治，若患者达到输血水平，应立即停用贝伐单抗。

3、胃肠道穿孔：3-4级胃肠道穿孔发生率小于1.5%，国内临床研究发生率为0.7%。（1)预防：有腹膜炎症反应、胃肠道梗阻、炎症及有辅助放疗史的患者，以及不能切除的原发性大肠肿瘤患者，胃肠道穿孔风险较高，应注意贝伐单抗治疗。（2)监测：在整个治疗期间，加强监测。如果患者出现腹痛等症状，鉴别诊断应考虑胃肠道穿孔的可能。（3)治疗） ：一旦确诊为胃肠道穿孔，应及时进行手术治疗。根据国内部分专家的经验，急诊手术中贝伐单抗相关出血和伤口愈合并发症的发生率极低。任何程度的胃肠道穿孔都应提示并永久停用贝伐单抗。

4. 伤口愈合并发症：临床试验结果显示，在贝伐单抗治疗开始前 28 至 60 天接受大手术的结直肠肝转移患者术后出血或伤口愈合综合征的风险没有增加。在国内临床研究中，未出现伤口愈合并发症。 （1)预防：临床应用中，转换治疗期间应注意围手术期停用贝伐单抗。严格按照使用说明，即停药不少于28天前手术：术后28天不少于28天，伤口完全恢复。（2)监测：密切监测伤口愈合情况。（3)治疗：有伤口愈合并发症的患者应暂停贝伐单抗治疗，直至伤口完全愈合。

5. 其他：关于停药对疗效影响的可能担忧。临床前研究表明，停药后肿瘤血管没有加速再生，临床研究Ⅰ分析表明，手术切除率和生存率不受停药影响，死亡率、复发率和术后2年复发 生存率与对照组相比无统计学差异。这些结果表明贝伐单抗的应用不存在“子弹效应”。

(二)西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，作用于EGFR，可抑制EGFR下游的信号通路。在结直肠癌肝转移的治疗中，西妥昔单抗的初始剂量为 400 mg/m2 体表面积，随后每周剂量为 250 mg/m2 体表面积。临床应用中应监测西妥昔单抗引起的严重输液反应，包括过敏反应、血清电解质、感染体征和肺部症状。使用期间应监测西妥昔单抗相关的皮肤毒性和相关感染结果。如果发生严重的输液反应，包括过敏反应，应立即永久停药。突然或恶化的肺部症状应停用西妥昔单抗。

七、专家指导要点

1.对于潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，应给予转化治疗，提高手术切除率，给患者带来长期生存希望。转换治疗应尽量选择高效的方案和组合。靶向药物可以提高转化治疗的成功率。对于有条件的患者，靶向药物可以结合化疗进行转化治疗。

2、在转化治疗中，靶向药物的选择应考虑肿瘤的生物标志物状态（如KRAS状态）和靶向药物的安全性，按照整体治疗原则选择靶向药物。

3、对于大部分接受手术切除的患者，肝切除后还应继续药物治疗，围手术期治疗时间一般不超过6个月（包括术前和术后）。

4.因为大多数接受转化治疗的患者不能达到手术切除的标准。在初始选择治疗方案时应考虑转换治疗失败后的后续治疗方案。

5、在靶向药物应用过程中，应注意安全性评价，并进行相应的监测，防止不良反应的发生。

建议在多学科协作的基础上对患者进行评估，制定个体化治疗方案。转化治疗后每2个月进行多学科疗效评价，并根据情况及时调整治疗方案。

中国胃肠外科杂志，2013年10月，第16卷，第10期