肾透明细胞癌的靶向治疗方法及其治疗靶点联合治疗

肾细胞癌（RCC）是起源于肾实质/皮质的恶性肿瘤，占肾癌的85%。根据组织病理学特征，RCC可分为透明细胞癌（60%-85%）、乳头状细胞癌（7%-14%）、嫌色细胞癌（4%-10%）、集合管癌和非癌性。癌。肾细胞癌和其他类型的分类。透明细胞肾细胞癌（RCC）是肾癌中最常见的细胞类型。由于基因组学和分子生物学的进步以及癌症免疫周期的阐明，在过去十年中，转移瘤的治疗继续取得进展。从细胞因子时代到靶向治疗时代，再到现在的免疫治疗时代，

图1 转移性转移性透明细胞肾细胞癌的治疗方法和治疗靶点

双免疫联合疗法

-214 是一项随机、开放标签的 III 期临床研究，旨在评估 PD-1 mAb 3 mg/kg 与 CTLA-4 mAb 1 mg/kg 与 suni 治疗初治晚期 RCC 患者的治疗状态. -214 研究应用国际转移性肾细胞癌联合数据库联盟评分（IMDC 评分）将患者分为高危、中危和低危组。该试验的共同主要终点是中高风险患者的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。分析表明，与目前的护理标准舒尼替尼相比，纳武单抗和低剂量易普利姆玛联合用药可显着降低 IMDC 高危患者的死亡风险 37%（HR 0. 63; 99.8% 置信区间：0. 44 到 0.89；PHR，1.84）；操作系统（两组均未实现；HR，0.93）。

免疫联合靶向治疗

针对血管内皮生长因子（VEGF）通路的抗血管生成药物的初步数据，如舒尼替尼和帕唑帕尼联合免疫检查点抑制剂（ICB）显示出持久的疗效，但副作用过于明显。TKI 的选择似乎很关键，选择阿昔替尼或乐伐替尼的免疫联合方案显示出相似的疗效结果和更可耐受的安全性。

-426研究的第一次中期分析结果显示，派姆单抗联合阿昔替尼作为一线治疗晚期RCC患者的OS、PFS和ORR显着改善。在所有测试的亚组中都观察到了组合的益处，包括 IMDC 风险亚组和 PD-L1 表达亚组。在安全性方面，两组≥3级治疗相关不良事件的发生率非常相似，舒尼替尼组治疗相关5级不良事件发生率较高（0.9% vs 1.@ >6%）。

9ER 研究评估了纳武利尤单抗加卡博替尼与舒尼替尼在晚期 RCC 患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼在所有疗效终点（包括 PFS、ORR 和 OS）方面均表现出显着改善，导致停药的治疗相关不良事件发生率更低。

该研究主要评估了乐伐替尼（20 毫克每天一次）与派姆单抗（每 3 周一次）联合使用，以及乐伐替尼（18 毫克每天一次）与依维莫司（5 毫克每 3 周一次）联合使用。舒尼替尼单药（50mg，每日一次）一线治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性。结果显示，与单用舒尼替尼相比，乐伐替尼联合派姆单抗在 PFS 的主要终点以及 OS 和 ORR 的关键次要终点方面表现出统计学上显着和临床意义的改善。该研究提供的数据是所有已发表临床研究中最好的数据之一（23.9 个月 mPFS 和 71% ORR）。

101研究是一项比较阿昔替尼和舒尼替尼联合治疗晚期肾细胞癌一线治疗的随机3期临床研究。该研究表明，与舒尼替尼相比，在意向治疗人群中，与阿昔替尼联合治疗的疾病进展或死亡风险降低了 31%，并且无论 PD-L1 表达如何，初治晚期 RCC 患者都可以从中受益联合治疗。101研究的最终OS结果尚未公布，我们拭目以待。

该研究比较了阿特珠单抗加贝伐单抗与舒尼替尼单药治疗未治疗的 mRCC 患者的疗效和安全性。结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，联合贝伐单抗可显着改善PD-L1阳性mRCC患者的PFS，但未能为患者带来OS获益。

表 1 转移性透明细胞肾细胞癌临床一线联合方案：基线特征和临床试验终点

由于患者基线水平、统计方法、随访时间、获得生物标志物和临床试验设计的差异，交叉试验很困难。不同试验使用的评价指标不同，患者分层的模糊性进一步增加了交叉试验的难度。早期研究终点，如 PFS 和 ORR，有助于药物早期获批上市，并可以帮助患有快速进展癌症的患者。OS、反应持续时间（DOR）和无治疗生存期（TFS）等后期研究终点在判断肿瘤控制方面更具代表性，但收集这些数据既昂贵又缓慢。尚未对不同的联合方案进行直接比较，

IMDC评分

IMDC 风险评分是最常用的前瞻性验证预后模型，适用于接受现代疗法治疗的患者。抗VEGF联合抗PD-L1/PD-1治疗相关研究的OS结果尚未完全发表，尚需长期随访。对于低风险患者，主动监测或使用舒尼替尼或其他 TKI，如帕唑帕尼，是合适的一线治疗策略。真实世界的证据将有助于进一步为 IMDC 亚组的治疗决策提供信息。

疾病负担

免疫联合抗血管生成药物在高负担疾病中的应用需要基于 OS 数据的公布。目前，三种联合方案（阿西替尼加派姆单抗、卡博替尼加纳武利尤单抗、乐伐替尼加派姆单抗）的ORR在59%~71%之间，疾病控制率为89%~95%。如前所述，与双免疫联合治疗相比，这些较高的 ORR 反映了免疫和抗血管生成联合治疗的 OS 曲线可能早期分离。尽管该试验 16% 的 CR 率很有吸引力，但中位缓解持续时间仅为 25.8 个月（95% CI，22.1-27.9）。虽然双免疫联合方案的完全缓解率（CR）较低（10.4%），反应更持久，尚未达到反应的中位持续时间。如果患者能够耐受双免疫联合方案的早期进展（19.3% PD），那么更长的反应持续时间对患者具有吸引力。

鉴于脑转移患者被排除在试验之外，需要真实世界的数据来帮助为这部分患者做出治疗决策。早期 IMDC 数据表明，脑转移患者对两个治疗组的反应相似（VEGF/ICB 与 ICB/ICB：HR，0.91；95% CI，0.17-7.97 ; p = 0.93）。试验亚组分析显示卡博替尼单药治疗骨转移患者有效。9 ER研究亚组分析显示卡博替尼联合钠治疗的疗效 在骨转移患者中的应用也令人鼓舞。

不良反应

卡博替尼加纳武单抗 (3.1%) 和阿西替尼加派姆单抗 (13.4%) 的 AE 相关停药率低可能与卡博替尼较低的起始剂量与较低的阿西替尼的半衰期和多剂量水平。易普利姆玛加纳武利尤单抗和卡博替尼加纳武利尤单抗的全球患者报告结果优于舒尼替尼。在 -426 或试验中，与舒尼替尼相比，联合治疗组患者报告的结果没有恶化。

生物标志物

它是高度异质的。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞和其他细胞的组成和转录组表现出极高的个体内和患者间差异，对肿瘤进展和治疗耐药性有一定影响。该研究在转录组水平上将晚期肾癌患者分为 7 个亚型。在血管生成转录组中，舒尼替尼更能够延长患者的 OS，而在 T 细胞效应/增殖组、增殖组或小核仁 RNA 转录组中。在该组中，联合贝伐单抗更能提高患者的OS。通过基因检测进行准确的分子分型，可能是未来晚期肾癌个体化治疗的一条出路。

病理分型

非透明细胞癌占 RCC 病例的 25%，包括乳头状肾细胞癌 (15%)、嫌色性肾细胞癌 (5%) 和各种其他罕见亚型，如集合管癌、髓样癌、易位肾细胞癌和未分类的肾细胞癌。不同非透明细胞癌的发病机制尚未完全确定，临床获益的可靠证据有限。这是一项多靶点TKI在非透明细胞RCC患者中的随机II期试验，明确显示卡博替尼（起始剂量60mg/天）优于舒尼替尼（PFS 9.0个月）vs 5.6个月；人力资源0.6；p = 0.019）.-427 是一项前瞻性、非随机 II 期试验，显示 在乳头状 RCC 中 mAb 的 ORR 为 28.8%。卡博替尼加纳武单抗在乳头状肾细胞癌队列中的疾病控制率 (DCR) 为 95%，中位 PFS 为 12.9 个月，中位 OS 为 28 个月。开放标签随机 03 试验比较局部晚期或转移性透明细胞 RCC 或非透明细胞 RCC（仅乳头状和未分类）阿特珠单抗联合卡博替尼与卡博替尼的患者。

具有肉瘤样分化特性的患者具有更具侵袭性的疾病和较差的预后。在事后分析中观察到 / 治疗的 ORR 为 61%（CR，19%），并且未达到中位 OS。来自阿西替尼加派姆单抗和卡博替尼加纳武单抗的肉瘤亚组数据显示，成像和生存终点的获益幅度与总体人群一致。

外表

显然，鉴于 ICB/ICB 和 VEGF/PD-1 联合治疗显示出的获益趋势，一线治疗格局正在逐渐发生变化。然而值得注意的是，尽管存在细微差别，但总体而言，ICB/ICB 和 VEGF/PD-1 ICB 在方案选择、疗效和毒性方面惊人地相似。关键在于个体化选择ICB/ICB或VEGF/PD-1 ICB方案，尽量减少毒副作用，保证患者的生活质量。转移性透明细胞癌的基因组学、分子生物学和免疫学的进展显着提高了这种疾病的存活率。未来，准确的预后评估和个性化的治疗方案将进一步提高患者的生存率和生活质量。