新辅助抗HER2单靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗仍是经典治疗方案

HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展

作者：孙晓，山东省肿瘤医院期刊：2015-10月（第58期）

孙晓教授

新辅助抗 HER2 治疗

在新辅助抗 HER2 治疗中，有许多改变临床实践的发现。双靶向新辅助治疗为我们提供了很多期待和前景。

新辅助抗HER2单靶向治疗：曲妥珠单抗联合化疗仍是经典治疗选择

目前，病理完全缓解 (pCR) 定义为 ypT0+ypN0。pCR是HER2阳性新辅助治疗远期疗效最重要的预后因素，新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者预后优于未达到pCR的患者。pCR已成为美国食品药品监督管理局（FDA）新药审批的终点，加速了新治疗方案的审批。

该研究和NOAH研究均表明，在HER2阳性乳腺癌患者新辅助化疗中加入曲妥珠单抗可显着提高pCR率。此外，NOAH 研究还表明，提高 pCR 率可以转化为生存益处。研究表明，蒽环类和紫杉类药物联合曲妥珠单抗的新辅助治疗可达到比拉帕替尼联合治疗更高的 pCR 率（50.4% vs 35.2%，P

在 B-41 研究中，入组患者在 4 个周期的多柔比星和环磷酰胺组后随机接受曲妥珠单抗、拉帕替尼或曲妥珠单抗 + 拉帕替尼组，同时每周接受紫杉醇治疗。结果表明，虽然抗HER2双靶向治疗会带来成本和毒性的增加，但pCR率更高（49.4%, 47.4%, 6< @0.2%）。

该研究评估了以蒽环类为基础的化疗联合曲妥珠单抗、拉帕替尼或曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗HER2阳性乳腺癌患者的疗效和安全性，pCR比​​例从25.0%增加曲妥珠单抗组和拉帕替尼组 26.3% 至双 HER2 抑制剂组 46.7%，双重靶点 新数据支持该药物的优势。使用拉帕替尼治疗的患者腹泻、皮肤病和肝毒性更常见，并且没有发生心力衰竭病例。

本研究将入组患者随机分为曲妥珠单抗组、拉帕替尼组、曲妥珠单抗+拉帕替尼组，接受抗HER2治疗和紫杉醇治疗，术后患者采用FEC方案（5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）。研究结果显示，联合组的pCR率（46.8%）高于曲妥珠单抗单药组（27.6%）和拉帕替尼单药组（2 6.6%）。@0.0%）。然而，双重抗 HER2 治疗提高的 pCR 率并没有转化为研究的生存获益。不同单药或联合治疗组的无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）无差异，但RFS（P=0.0003)

该研究评估了4个周期的曲妥珠单抗+多西他赛、帕妥珠单抗+多西他赛、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗的疗效。研究表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的pCR率为45.8%，曲妥珠单抗加化疗为29.0%，帕妥珠单抗联合组为24.0%，而未化疗的双靶向组仅17.0%。帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛组和曲妥珠单抗 + 多西他赛组的 3 年无病生存率 (DFS) 分别为 92% 和 85% [风险比 (HR)=0.60]，RFS率分别为 90% 和 86% (HR=0.69)。研究结果还支持 pCR 与改善长期生存率相关。

新辅助抗HER2靶向治疗

联合抗血管生成疗法：抗血管生成疗法没有延长研究中受试者的 PFS 期，随机接受多西他赛 + 曲妥珠单抗 +/- 贝伐单抗。使用和不使用贝伐单抗的无进展生存期 (PFS) 分别为 13.7 个月和 16.5 个月。为0.82(P=0.0775)。因此，贝伐单抗联合多西他赛和曲妥珠单抗没有显着改善PFS。

晚期HER2阳性乳腺癌的晚期治疗

HER2阳性乳腺癌一线治疗：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛可能是首选

美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉烷类药物作为 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一线一线方案。在 NCCN 指南中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛被推荐为 1 类证据，而帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉醇被推荐为 2A 类证据。指南建议基于比较帕妥珠单抗加曲妥珠单抗和多西他赛治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的研究。相对于曲妥珠单抗和多西他赛治疗组，帕妥珠单抗的加入显着改善了 PFS，平均 PFS 持续时间延长了 6.1 个月（12.4 个月）。18.5 个月，HR=0.62)。

此外，对于激素受体（ER）阳性和HER2阳性的患者，初始治疗推荐内分泌治疗（内脏危象除外）。靶向治疗联合内分泌治疗的研究非常有限，有证据表明曲妥珠单抗或拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗可延长 HER2 阳性 ER 阳性绝经后患者的 PFS。研究表明，与单药阿那曲唑相比，曲妥珠单抗联合阿那曲唑显着改善了 PFS（4.8 个月 vs 2.4 个月），尽管 3-4 级不良事件的发生率更高（23% vs 5%）。另一项研究表明，拉帕替尼联合来曲唑可延长转移性乳腺癌的 PFS（8.2 个月 vs 3.0 个月），

先前接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者的抗HER2治疗：T-DM1可能是首选

对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌患者，NCCN 指南推荐 T-DM1 作为首选方案。该研究评估了 T-DM1 与拉帕替尼加卡培他滨治疗 HER2 阳性或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。研究发现T-DM1可以显着提高患者的PFS和OS。与拉帕替尼联合卡培他滨组相比，T-DM1可显着提高患者的PFS（9.6个月vs6.4个月，HR=0.65)。中期分析显示T-DM1可显着改善患者OS，死亡风险分层HR0.62。入组患者随机分为曲妥珠单抗+紫杉烷组、T-DM1+安慰剂组和T-DM1+帕妥珠单抗组.

早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗

细胞毒药物联合1年曲妥珠单抗治疗是乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗的首选方案，5项大型临床研究（B-31试验、试验、HERA试验、006试验和试验）共超过1.@ > 30,000名患者入组，比较了曲妥珠单抗辅助治疗与不使用曲妥珠单抗的差异，还比较了曲妥珠单抗1年和2年的差异。曲妥珠单抗和化疗的同时或序贯使用存在差异。结果显示，1年的辅助曲妥珠单抗治疗显着降低了乳腺癌复发和死亡的风险。根据 NCCN 指南和圣加仑（St.）专家共识，

有争议的小肿瘤肿瘤大小通常表明复发风险低，但在 HER2 过度表达的乳腺癌患者中，即使肿瘤为 T1a-b，HER2 阳性也会使复发风险增加 15% 至 30%。目前对于小肿瘤的靶向治疗，圣专家共识认为T1b及以上或淋巴结阳性患者应采用抗HER2治疗；NCCN 指南认为抗 HER2 治疗应用于 T1c 或以上或淋巴结阳性患者。T1a及淋巴结阳性患者可考虑抗HER2治疗（2015年第三版指南已修订）；而中国抗癌协会认为，T1c及以上患者应采用抗HER2治疗，T1b患者可考虑抗HER2治疗。

来自 APT 研究（紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗 HER2 阳性、淋巴结阴性乳腺癌的 II 期临床试验）中位随访 3.6 年的数据显示，3 年肿瘤小于 3 cm 患者的 DFS 率为 98.7%。研究中T1a、T1b、T1c、T2期患者比例分别为16.7%、30.5%、41.@>6%、8.分别为 9%。虽然这是一项单臂非随机研究，存在 ER 阳性患者比例高且随访时间有限的局限性，但 2015 年第三版 NCCN 指南根据 APT 改变了对 HER2 阳性患者的推荐学习。改用妥珠单抗治疗，考虑曲妥珠单抗联合化疗（2B 类）。所以，

后续强化治疗争议

该研究证实了新型酪氨酸激酶抑制剂来那替尼的后续增强作用。对于接受新辅助化疗和曲妥珠单抗治疗且治疗后有残留浸润性疾病的局部晚期乳腺癌患者，接受来那替尼强化治疗1年后浸润性癌的2年DFS率绝对差异为< @2.3%(P=0.009)，导管原位癌(DCIS) 2年DFS绝对差异为2.9%(P= < @0.002).与HERA研究相比，为什么该研究得到了阳性结果？研究人员分析，原因可能是来那替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。来那替尼会成为 HER2 延长治疗的标准治疗吗？由于阳性DFS结果与曲妥珠单抗试验2年随访数据相似，且无OS数据，其临床意义仍有限。