2015年11月《上海医药》肝癌患者的临床作用

肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，手术是其治疗的首选，但手术切除率低，肿瘤易复发转移。多靶点激酶抑制剂索拉非尼是第一个获批用于治疗肝细胞癌的分子靶向药物。本文就索拉非尼在肝细胞癌治疗中的临床作用、与其他治疗方法的联合应用以及毒副作用的防治进行综述。复旦大学附属华山医院普外科陈金红

本文于2015年11月发表于上海医药，希望对肝癌患者有所帮助。

分子靶向药物索拉非尼在肝细胞癌治疗中的应用

陈金红*

（上海复旦大学附属华山医院外科）

* 作者简介：陈金红，医学博士，主任医师，博士生导师。主要研究方向：肝胆外科基础与临床研究。

肝细胞癌的发病率和死亡率仍然很高，手术是其治疗的首选，但手术切除率低，肿瘤容易复发和转移。多靶点激酶抑制剂索拉非尼是第一个获批用于治疗肝细胞癌的分子靶向药物。本文就索拉非尼在肝细胞癌治疗中的临床作用、与其他治疗方法的联合应用以及毒副作用的防治进行综述。

关键词 肝细胞癌 索拉非尼 分子靶向治疗

CLC号：R979.19；R735.7 文件代码：A 货号：1006-1533(2015)21-00 -03.3

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肝细胞癌现已成为中国恶性肿瘤患者的第二大死因。我国肝细胞癌的发病和死亡占世界总数的50%以上，78%的患者伴有乙肝为主的肝病[1]。手术仍是肝细胞癌治疗的首选，但由于肝细胞癌起病隐匿，大多数（约80%）患者在确诊时已处于晚期[2]，而且很多患者还并发肝肝硬化。由于这些因素，手术切除率低，肿瘤容易复发和转移。在临床实践中迫切需要其他有效的治疗方法。

分子靶向治疗是指靶向某些肿瘤细胞过表达的标志性分子，选择靶向阻断剂，达到抑制肿瘤生长和转移的效果的治疗方法。近年来，针对肝细胞癌的治疗出现了小分子表皮生长因子受体抑制剂、针对某些特异性肿瘤细胞标志物的单克隆抗体、抗肿瘤血管生成药物和多靶点激酶抑制剂等。据研究报道，多靶点激酶抑制剂索拉非尼已被临床证明具有明确的疗效并已被广泛应用[3-4]。本文简要介绍了索拉非尼在肝细胞癌治疗中的应用现状。

1 治疗肝细胞癌的疗效

索拉非尼是一种多靶点分子靶向药物，作用于 Raf-MEK-ERK 信号通路，同时作用于血管内皮生长因子受体 ( , )-2、-3 和血小板源性生长因子受体 (- )-β酪氨酸激酶。索拉非尼在细胞学和动物模型中均显示出有效的抗肝细胞癌活性 [5-6]。

) 在亚太地区观察索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的疗效，这些患者大多有肝硬化背景[8]。患者按2：1的比例随机分组，其中治疗组150例，服用索拉非尼2次/d，400 mg/次；对照组 76 名患者接受安慰剂治疗。结果显示，治疗组和对照组患者的中位生存时间分别为6.5和4.2个月（HR=0.68，P=0.@ >014），疾病进展的中位时间为2.8和1.，分别为4个月（P=0.001）。基于上述研究数据显示，欧盟委员会批准索拉非尼用于治疗肝细胞癌；美国 FDA 批准索拉非尼用于不可切除的肝细胞癌治疗；国家食品药品监督管理总局批准索拉非尼用于治疗不可切除或远处转移性肝细胞癌。索拉非尼是第一个获批用于治疗肝细胞癌的分子靶向药物。

术后高复发率和高转移率是阻碍肝癌患者生存率显着提高的重要因素。为此，研究观察了索拉非尼对肝细胞癌患者术后辅助治疗的疗效。动物实验表明，HCC模型小鼠手术切除后4天出现肝内复发，所有小鼠均在2周内出现复发；然而，索拉非尼治疗可使小鼠肝脏的腹腔内复发率降低40%，2周后小鼠的腹腔内转移率也显着降低[9]。一项回顾性研究发现，在接受索拉非尼作为肝移植术后辅助治疗的 8 例肝细胞癌患者中，随访期间1例（12.5%）肿瘤复发，8例肿瘤复发。对照组4例（50.0%）肿瘤复发；两组1年无病生存率分别为85.7%和57.1%，1年总生存率为87.5%和 62.5%，分别[10]。然而，一项包括总共 1114 例根治性切除术后肝细胞癌患者的大型前瞻性临床随机对照研究（“研究”）显示，索拉非尼组和对照组患者在无病生存率方面没有显着差异，总生存期和复发时间 [11]。在这方面，

2. 与其他治疗肝细胞癌相结合的有效性

索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效已得到临床证实，但其总体疗效并不理想。因此，尚需进一步研究索拉非尼联合其他疗法治疗肝细胞癌的疗效。

2.1 联合经动脉化疗栓塞( , 治疗

TACE 被认为是中期肝细胞癌的标准治疗方法 [13]，但单独使用 TACE 的长期疗效有限。一项前瞻性临床研究（“研究”）正在评估索拉非尼联合 TACE 治疗肝细胞癌患者的疗效和安全性。中期分析结果显示，147例索拉非尼联合TACE治疗患者总疾病控制率为91.2%，总有效率为52.4%，无严重侧发现了效果。[14]。在中国进行的一项大规模、多中心、回顾性研究观察了索拉非尼联合 TACE 治疗 222 例中晚期肝细胞癌患者的疗效。结果显示，所有患者的中位生存时间为12个月[15]。该研究还对巴塞罗那分期( , ) C 的患者进行了分层分析，结果显示 C1 和 C2 分期患者的中位生存期分别为 17 个月和 7.7 个月，表明索拉非尼联合TACE 治疗可显着延长首选中晚期肝细胞癌患者的生存期。另一项纳入 90 例晚期肝细胞癌患者的队列研究也显示，索拉非尼联合 TACE 治疗的患者中位生存期为 27 个月，而单独 TACE 治疗的患者中位生存期为 17 个月 [16]。目前，除了上述“”研究外，还有一项前瞻性临床随机化，对照研究（“研究”）也评价了索拉非尼联合TACE治疗中期肝细胞癌的疗效，初步结果也令人满意。，提示应持续关注索拉非尼联合TACE治疗肝细胞癌的研究进展。

2.2 索拉非尼联合化疗药物

在另一项临床研究中，49 名晚期肝细胞癌患者接受吉西他滨、奥沙利铂和索拉非尼治疗 6 个疗程，随后用索拉非尼维持治疗，结果显示疾病进展时间的中位数为 10. 3个月，中位生存时间15.7个月[19]。索拉非尼联合化疗治疗肝细胞癌的效果有待进一步研究。经多项前瞻性临床研究证实。7 个月[19]。索拉非尼联合化疗治疗肝细胞癌的效果有待进一步研究。经多项前瞻性临床研究证实。7 个月[19]。索拉非尼联合化疗治疗肝细胞癌的效果有待进一步研究。经多项前瞻性临床研究证实。

2.3 索拉非尼联合其他分子靶向药物

尽管索拉非尼联合厄洛替尼的 III 期随机、安慰剂对照、双盲、平行临床试验（“研究”）因未达到终点而失败，但网站上的注册仍在进行中。对索拉非尼联合（“”研究）、索拉非尼联合治疗（“”研究）和索拉非尼联合Gc 33（“”研究）治疗肝细胞癌患者进行了多项前瞻性临床试验。一项具有可喜结果的随机对照试验 [20]。

3 毒副作用及预防

索拉非尼的主要毒副作用包括手足综合征、腹泻和疲劳。会严重影响患者的治疗和疗效。手足综合征是一种发生在手和脚底的皮疹和疼痛 [21]。手足综合征发生后，可采取穿防护鞋、戴防护手套、去除皮肤角质化组织等措施，在发生前预防性使用含保湿剂、皮质类固醇或尿素的外用制剂（如倍他米松）软膏）。一项对 871 例接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者进行的前瞻性临床随机对照研究显示，手足综合征的发生率为 56.0%，中位发病时间为 84 天，而对照组（432例）手足综合征的发生率为73.6%，中位发病时间为34天，两组数据有显着差异[22]。如果患者的手足综合征达到 2 级或更高级别，一般建议减少索拉非尼的剂量或暂时停药，以避免疾病进一步进展 [20,23]。腹泻也是索拉非尼常见的副作用，可用洛哌丁胺等止泻药治疗。如果腹泻持续存在，改用磷酸可待因可能会有所帮助。卡那霉素治疗可能对一些磷酸可待因耐药性腹泻患者有效。然而，必须注意，过量使用某些止泻药可能会导致便秘，

4。结论

索拉非尼治疗肝细胞癌有较好的疗效，但目前临床使用较为随意，缺乏特异性分子标志物的指导。针对特定患者的个体化治疗。此外，索拉非尼与其他治疗方法和治疗药物的最佳联合治疗方案仍在探索中，尚无规范有效的毒副作用防治方法。因此，索拉非尼治疗肝细胞癌的临床价值或潜力仍有待研究。

参考文献（略）