转移性昔单抗联合化疗耐药的mCRC患者的耐药性分析

转移性结直肠癌 (mCRC) 预后较差，5 年生存率低于 20%，是全球癌症死亡的第二大常见原因。

靶向治疗可显着延长mCRC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），将mCRC患者的生存期从之前的6~12个月延长至近30个月。

目前获批的分子靶向药物有：表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂、表皮生长因子受体2（HER2）扩增/过表达抑制）剂、BRAF-MEK突变抑制剂， 等等。

（图片来源：作者自己做的）

然而，几乎所有靶向治疗患者最终都会产生耐药性。靶向耐药涉及多种机制。原发耐药，如RAS家族突变患者，不能使用EGFR单克隆抗体；继发性耐药通常发生在靶向治疗后 3 至 12 个月，限制了靶向治疗。药物的临床益处。

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（在文中寻找答案）

EGFR 抑制剂 - 原发性耐药

近一半的 mCRC 患者存在 RAS 突变，其中 KRAS 占 36%，NRAS 占 3%。KRAS突变主要发生在外显子2的密码子12、13，此外，KRAS基因外显子3、4也可发生突变；而 NRAS 突变主要发生在外显子2、 3、4。

在欧洲的一项回顾性分析中，对西妥昔单抗联合化疗耐药的 mCRC 患者的肿瘤标本进行大规模分析显示，40% 的患者有 KRAS 突变，主要在密码子 12 或 13。（外显子 2)， 2. 1% 在密码子 61（外显子 3），2% 在密码子 146（外显子 4）；2.NRAS 突变发生在 @>6% 的患者中，主要在密码子 61，并且与 KRAS 突变互斥。

BRAF 基因位于 EGFR 通路中 KRAS 分子的下游。mCRC中的突变率为4%～15%，其中90%以上的BRAF突变为突变。研究表明，BRAF突变和RAS突变相互排斥。

在 21 项研究中对 5229 名 mCRC 患者进行的荟萃分析表明，BRAF 野生型患者可以从西妥昔单抗等抗 EGFR 单克隆抗体的治疗中受益，并且 BRAF 野生型患者的 PFS 和 OS 明显长于突变患者。

HER2扩增可能是抗EGFR单克隆抗体治疗耐药的原因。其发生率与BRAF突变相似，均较低。但是，HER2扩增并不意味着对化疗耐药，HER2扩增更多见于左肠。癌症。

一项对 74 例 HER2 扩增的 mCRC 患者的回顾性研究发现，HER2 扩增的患者的客观缓解率 (ORR) 和 PFS 较差。

PTEN缺失和基因突变均导致PI3K的持续激活，从而促进肿瘤的发生和发展。大约 10% 到 20% 的 CRC 患者发生突变，主要发生在外显子 9 和 20。

一项针对 147 例 mCRC 患者的研究发现，在 KRAS 野生型患者中，PTEN 表达阳性的患者 PFS 显着延长。一项对 356 名接受西妥昔单抗的 KRAS 野生型患者的研究发现，突变型患者与野生型患者的相对风险显着升高，但 PFS 和 OS 无统计学差异。

然而，突变与耐药性之间的关系仍存在争议。另一项研究发现，在接受 EGFR 抑制剂治疗的 mCRC 患者中，突变患者的 PFS 明显低于野生型患者。

长链非编码 RNA 主要参与基因表达的调控并协调复杂的表观遗传过程。

研究表明let7家族的表达水平与mCRC患者对西妥昔单抗的敏感性有关，高表达患者的疗效优于低表达患者。

EGFR 抑制剂 - 继发性耐药

原发性耐药的所有原因都可能导致继发性耐药；此外，EGFR抑制剂耐药机制还涉及EGFR胞外结构域的突变。

EGFR胞外结构域的突变阻断抗体与受体的结合，导致耐药性。最常见的 6 个细胞外结构域突变是 、 、 、 和 。

与野生型 EGFR 相比，V441 G EGFR 突变体中西妥昔单抗和帕尼单抗的结合显着降低；或突变影响受体细胞外的结构域 III，结构分析表明这些突变可能影响西妥昔单抗结合；胞外结构域的突变会干扰西妥昔单抗的结合并产生耐药性。

VEGF 抑制剂 - 原发性和继发性耐药

通过抑制 VEGF-A，贝伐单抗可以补偿性上调其他 VEGF 亚型（PIGF、VEGF-C、VEGF-D）的表达。

贝伐单抗联合化疗后PIGF短暂显着升高，说明肿瘤细胞通过上调PIGF直接对贝伐单抗产生反应；在安德森癌症中心对接受化疗和贝伐单抗治疗的 CRC 患者进行的一项研究中，结果显示 VEGF-C 和 D 的表达在肿瘤进展前显着上调。

促血管生成因子的产生和分泌可以增强肿瘤血管的保护屏障，从而引起耐药性。

贝伐单抗治疗后，缺氧诱导因子 HIF-1α 的表达上调，导致成纤维细胞生长因子 (FGF)-2、白细胞介素 (IL)-8、STAT 3 和血管生成素 ()1和其他被上调以促进导致贝伐单抗耐药的其他促血管生成因子。

BRAF 抑制剂 - 原发性和继发性耐药

大约 12% 的 mCRC 患者发生 BRAF 基因突变，其中 90% 发生突变。BRAF 突变主要见于女性，多见于右结肠和晚期。

BRAF 突变的 CRC 患者的中位 OS 约为 11 个月，预后非常差，对标准治疗的反应差。非 BRAF 突变发生在大约 2.2% 的 mCRC 患者中，代表临床上不同的 CRC 亚型，预后良好。

BRAF 突变的 CRC 似乎对 BRAF 抑制剂具有天然耐药性，单药 BRAF 抑制剂在 BRAF 突变的 mCRC 中仅具有微弱的抗肿瘤作用，有效率仅为 5%。

在针对 BRAF 突变的 CRC 患者中，最常见的耐药机制是 BRAF 基因扩增；然而，其他基因突变，如 KRAS、NRAS 等也可能导致继发性耐药。

HER2抑制剂 - 继发性耐药

约 3% 的 mCRC 患者出现 HER2 扩增；HER2不仅可以作为EGFR靶向治疗CRC预后不良的预测因子，还可以作为CRC的新治疗靶点。曲妥珠单抗和化疗或双靶向治疗都可以使 CRC 患者受益。

HER2的下调或丢失是曲妥珠单抗治疗中重要的耐药机制；此外，HER2受体亚型p95 HER2缺乏胞外域，CD44过表达可导致HER2胞外域曲妥珠单抗结合位点抑制，-4可阻断HER2的曲妥珠单抗结合位点，可导致曲妥珠单抗不结合而产生耐药性。

总结

靶向治疗产生耐药性的原因是多方面的，未来需要不断探索和挖掘。随着更多新型靶向药物的推出，联合靶向治疗有助于克服耐药性，延长患者生存期。

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