肺鳞癌诊疗：肺癌靶向治疗的新发病例的30左右

从目前的临床实践和应用来看，肺癌靶向治疗[EGFR（18、19、20、21、珠，胞外域，复合突变）， ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK、NRG1等]、抗血管生成疗法、免疫疗法（免疫疗法生物标志物、超进展、假性进展、耐药几大主题值得讨论，如化疗、鳞状细胞癌诊治、小细胞癌诊治、非小细胞肺癌脑转移、非小细胞肺癌术后辅助治疗（点击阅读）。今天分享诊断和肺鳞状细胞癌的治疗。

肺鳞状细胞癌约占非小细胞肺癌（）新发病例的 30%。与肺腺癌相比，肺鳞状细胞癌的治疗效果较差，治疗选择较少。肺鳞癌具有独特的流行病学、临床病理和分子特征，如与吸烟密切相关、EGFR突变率、ALK重排率低等，肺鳞癌的靶向治疗往往无效。由于免疫治疗仍然昂贵，许多肺鳞癌患者仍选择化疗作为一线（初始）治疗。吉西他滨+铂类是肺鳞癌最常用的一线化疗方案，具有疗效确切的优点，

化疗

吉西他滨 + 铂

吉西他滨+铂，约40%的患者有效。吉西他滨+铂（顺铂或卡铂）可成为肺癌鳞状细胞癌的首选化疗方案。

研究：这是第一个比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（）疗效的临床研究。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗疗效相近，但在鳞癌亚组（288例）中，吉西他滨联合顺铂（GP）方案与其他方案相比，进展-分别为 4.4 个月和 9.4 个月的自由生存期 (PFS) 和最长的总生存期 (OS)。也就是说，接受吉西他滨+顺铂化疗的肺鳞癌患者中，有一半可以维持无瘤状态至少4.4个月，生存时间至少9.4 个月。

JMDB研究：是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大规模临床研究。共纳入未接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者 1725 例。在一般人群中，吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位OS为10.3个月，但在鳞状细胞癌亚组中，吉西他滨+顺铂组优于培美曲塞+顺铂组中位PFS（ 5.5 个月 vs 4.4 个月）和 OS（10.8 个月 vs 9.4 个月）均显着延长。虽然培美曲塞是一种很好的化疗药物，但培美曲塞不适用于肺鳞癌患者。

用法用量：1、吉西他滨常与顺铂合用，用量为吉西他滨1000-/m2表面积，第1、8天静脉滴注；顺铂75-80mg/m2表面积，第1天或第3天静脉滴注，上述药物21天为一个治疗周期，一般根据患者情况采用4-6个周期的化疗。2、顺铂也可以换成卡铂，剂量为AUC 5，疗效与顺铂无显着差异，但胃肠道副作用较顺铂轻，骨髓抑制较顺铂重。3、如果患者身体状况良好，不仅吉西他滨+铂类化疗后肿瘤会缩小至少30%，而且如果化疗的副作用耐受性良好，可以取消铂类化疗，仅选择吉西他滨单药进行后续维持化疗。进一步延长患者生存期。吉西他滨维持化疗剂量为/m2表面积。

多西他赛+奈达铂

研究：这是一项专门针对肺鳞状细胞癌的研究。该研究包括 350 名晚期肺鳞状细胞癌患者。实验组给予多西他赛+奈达铂治疗，对照组给予顺铂+多西他赛治疗。研究结果显示，奈达铂+多西他赛组的中位总生存期（mOS）较顺铂+多西他赛组提高了2.2个月。研究结果于 2015 年发表。

毒性方面：奈达铂联合多西他赛组白细胞减少、3级及以上中性粒细胞减少和血小板减少的发生率较高。奈达铂比顺铂的血液学毒性更大，因此在使用过程中应密切监测血常规。顺铂组胃肠道反应、疲劳和肌酐异常的发生率较高。两组不良反应发生率均较高。

研究

只是研究

JUST研究：针对奈达铂副作用明显的特点，国内学者开展的JUST研究对比研究主要调整了治疗方案中多西他赛和奈达铂的剂量。该研究共纳入 286 名晚期肺鳞状细胞癌患者。治疗方案中多西他赛剂量增加15mg/m2，奈达铂剂量减少20mg/m2。该研究的主要终点 PFS 显示，试验组患者的中位 PFS 延长 0. 4 个月，疾病进展风险降低 23%。研究结果于 2018 年 5 月发表在 J Clin 上。

安全性评估：调整剂量后，奈达铂联合多西他赛组的血小板减少发生率仍高于顺铂联合多西他赛组，与研究结果相似。但贫血、胃肠道反应、肌酐异常、血尿素氮的发生率均低于对照组，且两组的总体不良反应发生率均低于研究组。因此，本研究中奈达铂+多西他赛的剂量耐受性更好，值得指南推荐。

当肺鳞癌患者对一线治疗耐药时，二线治疗的中位无进展生存期一般小于3个月。

免疫疗法

IO相关研究

078临床试验：中国晚期非小细胞肺癌免疫治疗与化疗疗效对比研究。与多西他赛相比，mOS 为 12 个月和 9.6 个月 (HR)。=0.68，P=0.0006），好处比较明显。同时，OS亚组分析显示，在肺鳞状细胞癌亚组中的使用优于mOS获益非鳞状细胞癌亚组也比非鳞状细胞癌具有更好的进展风险降低亚组，提示免疫疗法的出现将为肺鳞癌患者带来更多益处。

安全性评价：研究结果表明，免疫治疗的耐受性高于化疗，副作用发生率相对较低。副作用主要表现在皮肤、肝脏、内分泌改变（甲亢、甲减）。因此，对于使用免疫治疗的患者，除了常规监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能检查外，也显得尤为重要。

研究：-024 研究是一项国际性、随机、开放标签、III 期临床研究，评估 () 和基于铂的化疗用于治疗初治 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS)。) 是超过 50% 的晚期非小细胞肺癌 ( ) 患者没有 EGFR 突变或 ALK 易位。与对照组相比，使用该治疗组显着延长了中位 PFS（10.3 个月 vs 6 个月，HR=0.5）；OS 获益达到 40%；治疗相关3 级或以上）不良反应明显减少（26.6% vs 53.3%）。鉴于此，NCCN指南修订了肺癌指南，推荐肺癌一线治疗患者检测PD-L1，推荐使用PD-L1检测。

研究：共纳入 1274 例（492 例肺鳞癌患者）无 EGFR 敏感突变或 ALK 突变 PD-L1 阳性（TPS ≥ 1%）且既往未接受过治疗的转移性患者，比较单药治疗和疗效及含铂化疗方案的安全性。患者按 1:1 随机分配接受免疫治疗或化疗（化疗方案：卡铂 + 紫杉醇或卡铂 + 培美曲塞）。结果：无论是TPS≥50%还是TBS≥1-49%，与化疗相比，均显示出更好的OS获益，但TPS≥50%的获益更明显（20个月vs 12.2个月）。亚组分析结果显示，对于PDL1表达的患者，鳞状细胞癌的获益优于非鳞状细胞癌。

研究：这是一项比较免疫疗法+化学疗法和化学疗法+安慰剂对肺鳞状细胞癌治疗效果的III期临床研究。研究结果表明，在晚期鳞状细胞癌的治疗中，PD-L1单克隆抗体的治疗效果优于传统化疗方案：PD-L1 mAb+化疗组（281例）和安慰剂+的中位OS化疗组（278例）分别为15.9个月和11.3个月，中位PFS分别为6.4个月和4.8个月；并且PD-L1表达越高，获益越明显。

研究：该研究的研究设计相似，但更换了PD-L1单克隆抗体。研究结果：使用肺鳞癌患者，OS和PFS均显着优于未使用组，且PD-L1表达较高。数值越高，收益越明显。

CTL4抑制剂相关研究：发表在J Clin上的一项关于使用免疫疗法的研究表明，在晚期肺鳞癌的治疗中使用+传统化疗，与传统化疗+安慰剂相比，两组患者存在差异。OS 获益没有显着差异。

IO+IO相关研究

研究：共纳入1739例晚期非小细胞肺癌患者，根据PD-L1表达水平将患者分为两组。每组按1:1:1分为+组、化疗组和组。结果：鳞状细胞癌组的亚组分析显示，使用+中位 PFS 优于单独化疗组（4.9 个月 vs 4.3 个月）。由于鳞癌患者的样本量仅占总样本量的三分之一左右，从结果来看，鳞癌患者的获益不是很明显。在安全性评价方面，由于是双重免疫制剂的组合，其副作用比化疗更明显，主要体现在皮疹、皮肤瘙痒、

Lung-MAP 研究：肺鳞状细胞癌患者没有从双重免疫治疗的组合中获得进一步的益处。Lung-MAP 是一项 III 期临床试验，在 IV 期鳞状细胞癌患者中比较了单独使用 的组合。研究结果显示，肺鳞状细胞癌患者的生存预后并没有显着改善。该研究招募了未接受免疫治疗的肺鳞状细胞癌患者，无论 PD-L1 表达水平如何，他们都以 1:1 的比例分配到 + 组和组。该研究的主要终点是 OS，次要终点是研究者评估的 PFS、反应率和安全性。该研究共纳入 275 名患者，两组的基线特征相似。@1.3%。中位 PFS 为 5.9 个月。96 例患者中，83 例患者进行了 bTMB 检测，从 ROC 曲线计算的截止值为 1.54 muts/Mb。高 bTMB 患者的 ORR 为 52.6%。在数据收集截止时，29 名受试者仍在接受治疗。

奈昔单抗联合吉西他滨+顺铂：奈昔单抗联合吉西他滨+顺铂已获美国FDA批准用于晚期肺鳞状细胞癌的一线治疗，但奈昔单抗联合化疗的总生存期有所提高。获益在临床上并不显着（11.5 个月 vs 9.9 个月），但在日本进行的一项开放标签 II 期临床试验结果显示， 联合化疗的总体生存获益具有具有重要的临床意义，尤其是在表达 EGFR 的肺鳞状细胞癌患者中。共有 181 名未接受全身治疗的晚期鳞状细胞癌日本患者被随机分为以下一组：1比例接受()联合吉西他滨+顺铂或吉西他滨+顺铂。()联合吉西他滨+顺铂方案是 800 mg，第1天和第8天，吉西他滨1250 mg/m2体表面积，第1天和第8天，顺铂75 mg/m2体表面积，第1天，通过每三周静脉输注，如果经过4个周期的联合治疗后疾病没有进展，则维持800 mg的直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。()联合吉西他滨+顺铂未改善中位无进展生存期，但显着延长总生存期（14.92个月vs 10.84个月），延缓患者症状恶化. 客观缓解率、无进展生存期、接受联合治疗的EGFR阳性患者的总体生存获益大于EGFR阴性患者。与接受化疗的患者相比，接受联合治疗的患者出现更多的皮肤毒性、低镁血症、结膜炎、动脉和静脉血栓栓塞，但没有严重的致死率4、5级不良事件。

抗血管生成治疗

安罗替尼——国产

安罗替尼是一种肿瘤血管生成的小分子靶向药物，其主要靶点包括：、FGFR。该药于2007年完成，2017年获得CDE批准，成为晚期肺鳞癌三线治疗的重要分子靶向药物。

III期临床研究（研究）：主要入组既往接受过一、二线治疗无效的复发耐药非小细胞肺癌患者。在这项研究中，实验组患者接受安罗替尼治疗，对照组接受安慰剂治疗。主要终点 OS：与安慰剂相比，安罗替尼将 OS 延长 3.33 个月（P

阿帕替尼——国内

阿帕替尼是国产口服抗血管生成药物，S-1）是低毒口服化疗药物。晚期肺鳞癌客观缓解率为48.1%，疾病控制率为88.8%，中位无进展生存期为4.2个月，它被用作二线肺鳞状细胞癌或潜在的三线治疗选择。

靶向治疗

肺鳞癌中EGFR和ALK的突变率较低。以往肺鳞癌的靶向治疗靶点主要集中在PI3K和G1/S检查点通路。然而，这些目标并不是最常见的热点突变。是/2 抑制剂，在临床前研究中显示可抑制/突变细胞。

II 临床试验（）：这是一项正在进行的与晚期肺鳞状细胞癌治疗相关的研究。目前已治疗5例突变患者，其中4例进行疗效评价，4例患者中有2例部分缓解，最大肿瘤体积缩小40%。，并且没有患者出现疾病进展。3例患者持续治疗8个多月。治疗耐受性良好，不良事件多为轻度 1-2 级。常见的不良事件是高血糖、贫血、腹泻、高甘油三酯血症、恶心、瘙痒、体重减轻、粘膜炎、脱水、皮疹和呕吐。高血糖是一个严重的不良事件。治疗肺鳞状细胞癌的临床试验仍在继续，