中国晚期RCC靶向治疗新时代的药物结构和命名

索拉非尼的药物研究 [摘要] 近年来，随着分子靶向药物的开发和临床应用，分子靶向治疗成为临床肿瘤领域的研究热点。2005年底，美国FDA批准的第一个治疗晚期肾细胞癌（RCC）的靶向药物索拉非尼（）成为业界广泛关注的研究成果。临床试验证明，索拉非尼可有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病，具有良好的安全性和有效性。与其他药物联合使用显示出良好的耐受性和治疗前景。本文综述了索拉非尼的药物研究，并对未来我国分子靶向药物研究的发展提出建议 [关键词] 分子靶向药物；分子靶向治疗；索拉非尼；药物化学 索拉非尼()，又名多吉美()，是拜耳与ONYX联合开发的多靶点分子靶向药物。2005年获美国FDA批准用于晚期肾细胞癌（RCC）。2006年，中国临床医生成功将该药用于晚期肾细胞癌患者，开创了中国晚期肾细胞癌靶向治疗的新时代. 药物结构与命名索拉非尼是一种新型二芳基脲，甲苯磺酸索拉非尼的临床应用[1]（图1)，这种形式可以增加药物的稳定性，可以有效地到达作用部位，同时时间，

化学名称为4苯氧基)吡啶甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为。特性 甲苯磺酸索拉非尼是无味的，介于白色和棕色之间的固体。具有良好的热稳定性，不吸水。在水溶液中的溶解度低，在强酸条件下溶解度略有增加。微溶于醇，溶于聚乙烯甘油400[1]。索拉非尼片剂是一种红色薄膜包衣片剂，每片规格。药物代谢 索拉非尼主要通过肝脏中的代谢酶和葡萄糖醛酸化进行氧化和代谢。主要以原形（占总剂量的51%）和代谢物的形式随粪便排泄，部分葡萄糖醛酸化代谢物（占总剂量的19%）经尿排泄。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%～49%，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h血药浓度最高。中等脂肪饮食的生物利用度与禁食状态相似，高脂肪饮食会使索拉非尼的生物利用度降低29%[2]。药物索拉非尼的作用机制是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶 (RAF) 和酪氨酸激酶抑制剂。已被证明通过人类肿瘤异种移植模型抑制Ras基因的表达[3]（RAF ERK通路可以通过激活的Ras基因激活促进细胞增殖），从而破坏肿瘤细胞的信号传递，因此从而达到抗肿瘤的目的。口服后3h左右血药浓度最高。中等脂肪饮食的生物利用度与禁食状态相似，高脂肪饮食会使索拉非尼的生物利用度降低29%[2]。药物索拉非尼的作用机制是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶 (RAF) 和酪氨酸激酶抑制剂。已被证明通过人类肿瘤异种移植模型抑制Ras基因的表达[3]（RAF ERK通路可以通过激活的Ras基因激活促进细胞增殖），从而破坏肿瘤细胞的信号传递，因此从而达到抗肿瘤的目的。口服后3h左右血药浓度最高。中等脂肪饮食的生物利用度与禁食状态相似，高脂肪饮食会使索拉非尼的生物利用度降低29%[2]。药物索拉非尼的作用机制是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶 (RAF) 和酪氨酸激酶抑制剂。已被证明通过人类肿瘤异种移植模型抑制Ras基因的表达[3]（RAF ERK通路可以通过激活的Ras基因激活促进细胞增殖），从而破坏肿瘤细胞的信号传递，因此从而达到抗肿瘤的目的。高脂肪饮食会使索拉非尼的生物利用度降低 29% [2]。药物索拉非尼的作用机制是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶 (RAF) 和酪氨酸激酶抑制剂。已被证明通过人类肿瘤异种移植模型抑制Ras基因的表达[3]（RAF ERK通路可以通过激活的Ras基因激活促进细胞增殖），从而破坏肿瘤细胞的信号传递，因此从而达到抗肿瘤的目的。高脂肪饮食会使索拉非尼的生物利用度降低 29% [2]。药物索拉非尼的作用机制是丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶 (RAF) 和酪氨酸激酶抑制剂。已被证明通过人类肿瘤异种移植模型抑制Ras基因的表达[3]（RAF ERK通路可以通过激活的Ras基因激活促进细胞增殖），从而破坏肿瘤细胞的信号传递，因此从而达到抗肿瘤的目的。

另一方面，肿瘤需要新血管为其快速生长的细胞提供营养并排出代谢废物。VEGF和PDGF是在肿瘤血管生成过程中起调节作用的最重要的细胞因子。通过与内皮细胞表面的受体结合，它们刺激内皮细胞分裂和迁移并促进血管生成。可见阻断VEGF以抵抗肿瘤生长和转移具有非常广阔的应用前景。已证实可直接抑制临床前研究表明，通过阻断肿瘤和肿瘤血管生成细胞信号转导通路上游的VEGF PDGF受体，阻断下游的RAF/MEK/ERK，索拉非尼可同时减少肿瘤血管生成和抑制肿瘤血管生成。肿瘤细胞复制，从而阻碍肿瘤生长。可见，索拉非尼是一种新型的多靶点抗肿瘤药物，具有双重抗肿瘤作用。一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面，它可以通过抑制阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长[5]。适应症 2005年12月20日，美国FDA迅速批准索拉非尼作为晚期肾细胞癌的一线治疗药物。这是美国 FDA 10 年来批准的第一个用于治疗不能手术患者的肾癌药物。晚期肾细胞癌。此外，它用于治疗不能手术或远处转移的原发性肝细胞癌，但目前缺乏将索拉非尼与肝动脉栓塞化疗 (TACE) 等介入治疗在晚期肝细胞癌患者中进行比较的随机对照临床研究数据。因此，目前尚不清楚本品是否与介入治疗相关，也不清楚对既往介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。

此外，该药对非小细胞肺癌和黑色素瘤也有一定疗效，相关临床试验正在进行中。不良反应及药物相互作用6.1 不良反应 临床试验结果表明索拉非尼与化疗药物不同。其作用主要是抑制肿瘤细胞的生长和血管的形成，而不是细胞毒作用[6]，因此，大多数患者对索拉非尼治疗的耐受性和依从性较好，不会引起类似的不良反应。服用细胞毒药物。不良反应是可以预料的并且是可以控制的。索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高以及手掌或脚底发红、疼痛、肿胀或水泡。在临床试验中，发现的毒副作用大多为1级。一项随机对照研究的结果表明，索拉非尼治疗晚期肾癌最常见的级别和级别毒性是皮肤症状、其他胃肠道症状、疲劳、高血压的发生和高血压分别为8%、4%、2%和3%，而安慰剂对照组的发生率为1%、3%、1%和1%。统计分析显示等级或等级。治疗组和安慰剂组的不良反应发生率相似[7]。总之，索拉非尼治疗引起的不良反应通常是轻微的，易于控制且可逆的，因此在大多数情况下不需要中断治疗。6.2 药物相互作用6.2.1 当索拉非尼与多柔比星或伊立替康联合使用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)分别增加21%和26%～42%。上述现象是否具有临床意义尚不清楚，但一般建议索拉非尼与上述两种药物联合使用时应密切观察。

6.2.2 索拉非尼与酮康唑合用时更安全。理论上，任何能诱导酶的药物都可以加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。6.2.3 索拉非尼是一种竞争性抑制剂，因此可能会增加其他代谢药物的血药浓度。当索拉非尼与其他狭义治疗底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、四氢大麻酚、苯，研究进展）时，索拉非尼目前用于肝细胞癌（HCC）和转移性黑色素瘤的治疗阶段临床​​试验正在进行中，二期治疗非小细胞肺癌的临床试验数据将于今年年底公布。此外，临床研究的初步结果表明，在患者中联合使用干扰素和干扰素还存在另外两个问题。（干扰素，一种常见的 RCC 治疗药物）研究正在进行中。此外，还将提供有关乳房、前列腺、卵巢和头颈部治疗的报告。预计索拉非尼的适应症将得到更多循证医学证据的证实。不断扩大，成为真正的“广谱抗癌药”！随着对肿瘤发病机制认识的进一步深入，人们发现肿瘤细胞的信号通路相互交织，单靶点抑制剂已难以达到理想的阻断肿瘤细胞的效果。发展和发展的途径。所以，作用于肿瘤增殖和血管生成的新型多靶点抗癌药物受到广泛关注。多靶点配体药物设计的原则是基于提高疗效和/或提高安全性的总体目标。它是一种药物分子，可以作用于与某种疾病相关的多个靶点，产生一种以上的药理活性。它不是简单地利用底物和药效团“混搭”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，在去除不需要的生物活性的同时，获得所需的多样化生物活性。它是一种药物分子，可以作用于与某种疾病相关的多个靶点，产生一种以上的药理活性。它不是简单地利用底物和药效团“混搭”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，在去除不需要的生物活性的同时，获得所需的多样化生物活性。它是一种药物分子，可以作用于与某种疾病相关的多个靶点，产生一种以上的药理活性。它不是简单地利用底物和药效团“混搭”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，在去除不需要的生物活性的同时，获得所需的多样化生物活性。

除了已被循证医学证据证实可用于治疗临床RCC和HCC的索拉非尼外，其他新的靶向治疗也在不断涌现，如舒尼替尼、贝伐珠单抗等。目前，靶向治疗药物的临床应用越来越广泛，从RCC、HCC，到非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤，应用前景十分广阔。分子靶向治疗在持续显示出良好疗效的同时，其不良反应也应引起临床医生的关注。在中国，自主研发结构和药理作用与索拉非尼相似、能提高疗效、减少不良反应的新药，将是中国靶向治疗的重要借鉴。多靶点抗肿瘤新药索拉非尼研究进展[J].癌症进展杂志,2006,索拉非尼临床研究进展[J]. 国际肿瘤学杂质，2007，34，S，B，等。[J]., 2001,, C, Tang L,et al. BAY 43-9006 口服 RAF/MEK/[J]. Res, 2004, 64(19): 7099-7109. 肾癌患者口服多吉美的观察与护理[ J]. 家庭护理 2008, 6(21): 1910- 1911.索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究现状[J]. 癌症进展杂质, 2007, 索拉非尼毒副作用及5-羟色胺的治疗[J]. 癌症进展杂志, 2007, 唐丽，等。BAY 43-9006 口服 RAF/MEK/[J]. Res, 2004, 64(19): 7099-7109. 肾癌患者口服多吉美的观察与护理[ J]. 家庭护理 2008, 6(21): 1910- 1911.索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究现状[J]. 癌症进展杂质, 2007, 索拉非尼毒副作用及5-羟色胺的治疗[J]. 癌症进展杂志, 2007, 唐丽，等。BAY 43-9006 口服 RAF/MEK/[J]. Res, 2004, 64(19): 7099-7109. 肾癌患者口服多吉美的观察与护理[ J]. 家庭护理 2008, 6(21): 1910- 1911.索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的临床研究现状[J]. 癌症进展杂质, 2007, 索拉非尼毒副作用及5-羟色胺的治疗[J]. 癌症进展杂志, 2007,