劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的安全性

肺癌中癌基因驱动突变的间变性淋巴制造酶(ALK)的发现为非小细胞肺癌治疗的新时代铺平了道路。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向ALK可显著改善ALK重排非小细胞肺癌患者的预后。然而，由于获得性耐药性，大多数患者在ALK-TKI治疗后几年内复发。获得抗性的机制之一是ALK基因的第二次突变，代表突变是保护残基中的L1996M。尤其是溶剂前部的ALK G1202R突变，是抵抗第一代和第二代ALK-TKI的常见原因。ALK-TKI的另一个主要问题是中枢神经系统的转移，这通常在ALK-TKI治疗后复发的患者中观察到。因此，开发了下一代ALK抑制剂劳拉替尼来抑制耐药ALK突变(包括ALK G1202R)并穿透血脑屏障。在/期试验中，劳拉替尼在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性得到了证实，这些患者大多有中枢神经系统转移并接受了ALK-TKI治疗。本文综述了劳拉替尼的结构、药效学和药代动力学，并与其他ALK抑制剂进行了比较。此外，还对洛替尼的临床试验进行了总结，并对ALK重排非小细胞肺癌患者的未来治疗前景进行了讨论。

肺癌中癌基因驱动突变的鉴定预示着非小细胞肺癌治疗的新时代。特别是在最近的基础和临床研究中，发现了EGFR癌基因驱动因子、间变性淋巴激酶(ALK)、视网膜原癌基因(RET)、c-ros癌基因1和受体酪氨酸激酶(ROS1)的突变。这些致癌突变谱将非小细胞肺癌(尤其是肺腺癌)分为亚类，有这些致癌基因的患者可以用特异性激酶抑制剂成功治疗。

ALK重排是一种有效的癌基因，2021年由Soda等在NSCLC中首次发现，ALK融合的几个合作伙伴包括微管相关蛋白样蛋白4(EML4)、亨廷顿蛋白相互作用蛋白1(HIP1)和棘皮动物的易位启动子区(TPR)，它们在NSCLC中产生有效的转化活性。例如，Soda等首次鉴定了EML4-ALK融合基因，并通过EML4区域的螺旋卷曲结构域进行组成型寡聚化，从而导致下游信号转导通过其他途径被激活。约5%的非小细胞肺癌患者具有ALK融合基因，该队列的特点如下：年龄较小，既往或从未吸烟，腺癌组织学，ALK重排频率无明显种族差异，驱动癌基因互斥。

重要的是，在表达EML4-ALK融合基因的NIH3T3细胞转导的小鼠异种移植模型中，ALK抑制显示出显著的抗肿瘤功效。在临床环境中，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如克唑替尼、艾乐替尼和塞来替尼靶向ALK，对ALK重排的非小细胞肺癌患者显示出显著的抗肿瘤疗效和预后改善。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但由于获得性耐药性，大多数患者在几年内复发到TKI疗法。对ALK抑制剂的抗性主要有两种机制：ALK优势或非ALK优势。ALK的主要耐药机制包括二次突变和拷贝数增加。在ALK基因中，ALK的主要耐药机制包括激活EGFR、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)和猫肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)绕过下游信号传递，遇到原癌基因(MET)和胰岛素样生长因子1受体。

就前一种机制而言，溶剂前沿突变ALKG1202R被确定为第一代和第二代ALK-TKI疗法耐药的共同原因。另一个主要问题是转移到中枢神经系统，由于血脑屏障，中枢神经系统被认为是一个避难所。第一代ALK抑制剂克唑替尼的局限性在于治疗后大脑通常会复发。尽管第二代ALK抑制剂塞来替尼和阿列替尼已被证明对克唑替尼复发患者的脑转移有效，但这些患者通常因中枢神经系统进展而复发。在阿列替尼(AF-002JG)的I/II期I/II试验中，中枢神经系统反应率为52%。这种效应可能与血脑屏障通透性差有关，血脑屏障通透性差归因于p-gl的表达。那么现在劳拉替尼的价格是多少呢？怎么买？如果需要，可以在下面加微信。