本品的药代动力学参数鉴定及鉴定方法（一）|

1、在健康受试者和患者中确定了本品的药代动力学参数。根据群体药代动力学分析，本品的表观血浆清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20～20的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。每日一次口服奥希替尼15天后达到稳态，累积暴露量约为3倍。在稳定状态下，循环血浆浓度通常在 24 小时给药间隔内保持在 1.6 倍范围内。

(1） 吸收：

曝光率为90%。CI 也在 80-125% 的范围内。

(2）分布：

群体药代动力学模型估计奥希替尼的平均稳态分布容积（Vss/F）为986L，表明该药物在组织中广泛分布。血浆蛋白结合因不稳定而无法测量，但根据本品的理化性质，血浆蛋白结合可能更高。研究证实，本品还可与大鼠和人血浆蛋白、人血清白蛋白、大鼠和人肝细胞共价结合。

(3）生物转化：

①体外研究提示奥希替尼主要通过代谢。由它介导的代谢可能是次要途径。此外，可能还有其他代谢途径没有被体外研究完全定义，随后在临床前样品以及口服奥希替尼的人血浆中检测到两种具有药理活性的代谢物（和）；和 具有相似的药理特性，但对突变型和野生型 EGFR 都更有效。服用本品后，上述两种代谢物在血浆中出现缓慢，中位tmax（最小值-最大值）为24（分别为4-72）和24（6-72）小时）。 .在人血浆中，奥希替尼原型药占总放射性的0.8%，以上两种代谢物占0.

②奥希替尼的主要代谢途径是氧化和脱烷基化。在合并的人尿和粪便样本中总共检测到至少 12 种成分，其中 5 种成分占总剂量的 1% 以上。1.9%、6.6%和2.7%，而半胱氨酸加合物（M21）和未知代谢物（M25）占分别约为 1.5% 和 1.9%。

③ 体外研究表明，奥希替尼是/5的竞争性抑制剂，但没有临床意义浓度，2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 2E1 的竞争性抑制剂。根据体外研究，该产品在具有临床意义的浓度下不是肝脏的抑制剂。该产品也可能对肠道有抑制作用，但是否具有临床相关作用尚不清楚。

(4） 消除：

单次口服本品20mg后，到第84天样本采集结束时，从粪便中采集的剂量占总剂量的61.8%（1.2%为原型药物），从尿液中收集的剂量占总剂量的 14.2%（原型药物为0.8%）。原型奥希替尼约占总消除量的 2%，尿液和粪便中分别消除 0.8% 和 1.2%。

2、与传输器的交互：

体外研究表明，奥希替尼不是和的底物。同时，体外研究也表明，本品在临床有意义浓度下对OAT1、OAT3、、OAT1、OAT3、无抑制作用。但是，不能排除该产品会与 OCT2 底物相互作用。

3、奥希替尼对P-gp和BCRP的影响：

体外研究表明，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，但在临床剂量下，奥希替尼与相关活性物质药物相互作用不太可能产生具有临床意义的效果。根据体外研究的数据，奥希替尼是 BCRP 和 Pgp 的抑制剂。然而，除 PXR 调节的酶促相互作用外，尚未研究过（参见[药物相互作用]）。

4、特殊人群：

（1）肝损伤：

奥希替尼主要由肝脏消除，因此，肝受损患者对奥希替尼的暴露可能会增加。尚未在肝功能损害受试者中进行药代动力学研究。根据群体 PK 分析，肝功能标志物（ALT、AST 和胆红素）与奥希替尼暴露之间没有显着关系。血清白蛋白是肝功能损害的标志物，影响奥希替尼的 PK。进行的临床研究排除了 AST 或 ALT >2.5x 正常上限 (ULN) 的患者，或者如果恶性肿瘤本身 >5. 或总胆红素 >1. 的患者。基于对 104 例轻度肝功能损害患者、8 例中毒性肝功能损害患者和 972 例肝功能正常患者的药代动力学分析，该产品的暴露在三类患者中相似。严重肝功能不全患者使用本品的数据有限（见【用法用量】）。

（2）肾损伤：

尚未在肾功能不全的受试者中进行药代动力学研究。基于 471 名轻度肾功能损害患者（至 <90mL/min）、208 名中度肾功能损害患者（至 <60mL/min）、5 名严重肾功能损害患者（至 <30mL/min）和 402 名重度肾功能损害患者（至<30mL/min）对奥希替尼暴露相似的肾功能正常（≥90mL/min）患者的群体药代动力学分析。严重的肾功能损害可能会影响肝脏消除的药物的消除。 CLcr≤15mL/min的患者未纳入临床研究。

（3）种族：

①(n=31）是一项针对中国局部晚期或转移性患者在接受批准的EGFR-TKI（联合或不联合其他化疗方案）治疗后疾病进展的I期研究，这是一项开放标签研究，检查了两种剂量（40 mg 和 80 mg）口服奥希替尼的药代动力学。

② 奥希替尼吸收缓慢至中度，持久。在单剂量和多剂量后，观察到奥希替尼（40 mg 至 80 mg）的暴露量与给药剂量大致成正比。奥希替尼具有低至中等表观清除率（单次给药后14.2L/小时，多次给药后15.3L/小时）并且分布广泛（ ）。单次服用奥希替尼后，半衰期约为 40 小时，给药后 15 天内达到稳态。当多次给药后达到稳态（第 2 周期，第 1 天）时，暴露累积约 3.3 倍，稳态时药代动力学曲线平坦。这两种活性代谢物在稳态时表现出与奥希替尼相似的平坦药代动力学特征，

③与亚裔和非亚裔患者相比，中国患者口服奥希替尼的药代动力学特征相似，且奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。