【香樟推文】靶向治疗的问世——间质性

时间：2022.01.15作者： 浏览次数：289

*仅供医学专业阅读参考

快来学习吧！

靶向治疗的出现给肺癌的诊断和治疗带来了巨大的变化，也为许多肺癌患者带来了持久的生存益处。然而，靶向治疗药物在患者治疗过程中的一些不良反应可能对患者造成极大甚至致命的伤害。其中，间质性肺病（ILD）是一种较为棘手的不良反应。

一名患有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 19 缺失 [1] 的 IV 期肺腺癌的中国男性患者“不幸”被招募。

患者在接受奥希替尼一线治疗一个多月后达到部分缓解（PR）。然而，就在一切都向好的方向发展之际，患者却出现了呼吸困难和干咳的症状。患者症状和影像学检查的结合表明患者患有奥希替尼诱导的 ILD。这真的很符合电影《让子弹飞》里的那句话：“带老婆出城，吃火锅唱歌，突然被歹徒抢了！”

面对突如其来的ILD，医生将如何为患者制定下一步的治疗策略？患者最终能否获得满意的临床效果？肿瘤内科频道特邀中国医学科学院、北京协和医院肿瘤内科顾俊杰博士分享该患者的诊疗过程和临床决策。

病例处理时间表

EGFR-TKI诱导的ILD有哪些表现？

顾俊杰医生在接受采访时说：“ILD是一种以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为基本病理病变，伴有活动性呼吸困难、胸片弥漫性浸润影、限制性通气障碍，临床上的总称——以弥散功能减退和低氧血症为临床表现的不同疾病组构成的病理实体，EGFR-TKI、化疗药物、免疫治疗药物均可诱发患者发生ILD，其发病机制尚不明确，提倡的基本致病机制有两种：首先，药物可能对Ⅰ型肺泡上皮细胞、气道上皮细胞或血管内皮细胞产生直接毒性作用；其次，药物可能作为抗原或模拟抗原激活免疫细胞，引起免疫接受的肺毒性。"

EGFR-TKI引起的ILD通常以肺部炎症和肺纤维化为特征，虽然发病率较低，但严重时可危及生命。2003年日本学者首次报道了吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌（）引起ILD的病例。该研究共报告4例，最终2例死于呼吸衰竭。

在日本患者中吉非替尼诱导的 ILD 的回顾性分析中（JMTO LC03-02 研究）[3]，526 名接受治疗的患者中有 17 名（3.2%）发生 ILD，其中 7 人死亡，死亡率为高达 41.2%。厄洛替尼诱发的ILD与吉非替尼非常相似，一项回顾性分析()[4]显示，接受厄洛替尼治疗的3488例患者中有158例（4. 5%）发生ILD，其中55例死亡，病死率34.8%。因此，当发现患者出现相关症状时，应迅速谨慎处理。

顾俊杰医生表示，EGFR-TKI引起的ILD主要临床表现包括咳嗽（主要是干咳或少量粘痰）、呼吸困难、发热等，可能伴有食欲不振、体重减轻，和疲劳。双肺纤维化（蜂窝肺），导致呼吸衰竭、肺心病、心功能不全和双下肺吸气末捻发音或罗音。

在影像学方面，EGFR-TKI引起的ILD种类繁多，缺乏特异性。可显示闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等影像学改变，或双闭塞性支气管炎等急性弥漫性间质性肺炎。散在或汇合的片状混浊，或弥漫分布的磨玻璃样或格子样改变，小叶间隔增厚，多灶性实变，伴牵拉性支气管扩张实变，最终进展为肺纤维化，肺减容，甚至蜂窝肺。

该患者于2018年7月开始接受奥希替尼（80mg qd）一线靶向治疗，同年8月达到PR疗效。然而，在治疗 60 天后，患者出现了呼吸困难和干咳的症状。CT检查示右肺新弥漫性磨玻璃影，左上肺多发实变、结节、磨玻璃影、纤维索影。患者的这些临床表现均指向“奥希替尼诱导的ILD”。

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图1 患者接受奥希替尼治疗后第60天CT影像

EGFR-TKI诱导的ILD如何进行后续治疗？

顾俊杰博士表示，中国抗癌协会肺癌专业委员会于2019年2月发布的《EGFR-TKI不良反应管理专家共识》（以下简称《共识》）指出：男性；近期放疗和化疗史；吸烟史；年龄≥55岁；表现状态评分>2分；影像学研究显示正常肺组织<50%；间质性肺病史；肺气肿或慢性阻塞性肺病；肺部感染; 癌症诊断时间短（> 6 个月）；合并心血管疾病可成为ILD患者的高危因素，对有上述高危因素的患者应特别注意。

同时，顾俊杰博士强调，ILD的治疗目标是抑制炎症反应，促进渗出吸收，预防肺间质纤维化，保护心肺功能。主要治疗方法包括氧疗、机械通气、糖皮质激素、必要时经验性抗感染治疗，密切监测病情变化，及时复查检查。临床治疗期间发生或怀疑发生ILD时应立即停用EGFR-TKI。同时，对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关ILD的患者，应立即开始糖皮质激素治疗，具体剂量和疗程应结合患者ILD分类。

《共识》明确指出，在临床实践中，面对如此多样、复杂的治疗相关不良反应，需要做好诊断和鉴别诊断。EGFR-TKI相关ILD的诊断主要基于影像学诊断和排他性诊断。. 详情如下：

(1）最近使用的EGFR-TKI；

（2）临床表现、影像学和病理学提示 ILD；

（3）ILD的其他原因除外；

（4）停药后症状好转；

（5）重新使用药物，症状再次出现。

同时结合血液学、痰涂片革兰和抗酸染色、痰培养、支气管镜检查，排除感染性疾病、肿瘤进展、肺栓塞或肺梗塞、既往存在的间质性肺炎、放射性肺炎等. 在患者的肺损伤得到缓解之前，不建议再次使用EGFR-TKI。3级以上ILD患者建议永久停用EGFR-TKI。对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关ILD的患者，应立即开始糖皮质激素治疗。

在该患者发现奥希替尼诱导的 ILD 后，立即停止奥希替尼抗肿瘤治疗并开始泼尼松（60 mg po qd）。治疗13天后，患者呼吸困难等症状有所缓解，CT检查显示患者肺部病变也有所好转。虽然ILD已经得到控制，但在停止靶向药物后，患者的肺癌病变正在逐渐进展。此时患者一般情况较差，难以耐受化疗药物。如何为患者制定下一步的治疗方案？

图2 患者强的松治疗13天后CT影像

EGFR-TKI 触发 ILD 后

用奥希替尼再挑战可行吗？

如果患者在停药及相关治疗后症状明显好转，能否继续使用EGFR-TKI治疗，是很多人关心的话题。日本学者对奥希替尼诱导的 ILD 停药后再次激发治疗的回顾性分析 [5] 显示，2016 年 4 月至 2020 年 3 月，日本静冈癌症中心收治了 212 名患者。EGFR 阳性患者接受奥希替尼治疗，其中 28 人发展为 ILD。

因奥希替尼治疗发生ILD的28例患者中，11例患者选择再次接受EGFR-TKI治疗，其中8例患者再次接受奥希替尼治疗，5例患者正在接受再次给药。在攻击治疗前接受化疗。从第一轮奥希替尼治疗到再次激发治疗的中位间隔为 6.3 个月。

中位随访 14.2 个月后，数据显示接受奥希替尼再激发的患者 ORR 为 75%，DCR 为 100%，未达到 mPFS。患者主要不良反应为皮疹、白细胞减少、腹泻、口腔溃疡、厌食、血肌酐升高和甲沟炎等。1例患者再次接受奥希替尼后ILD复发。

图3 接受奥希替尼患者的回顾性分析

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该回顾性分析表明奥希替尼再激发治疗的有效性和安全性，并证明这种治疗选择在临床上是可行的。

本例在确定标准化疗方案难以耐受后，也采用了奥希替尼再激发方案。2019 年 2 月，临床医生给该患者同时重新给予奥希替尼（80 mg，qd）和泼尼松（30 mg，qd）的方案。患者ILD未复发，病情稳定。然后将泼尼松逐渐减少至 3.75 mg/d。奥希替尼再激发治疗成功后 16 个月，患者的肺癌相关症状未显示疾病进展或 ILD 复发。

图4 患者接受奥希替尼再激发治疗后的CT图像

对此，顾俊杰博士表示：“该患者采用‘奥希替尼再激发’治疗策略的原因之一是该患者EGFR-TKI诱导的ILD症状相对较轻，无需担心。第二，患者在接受奥希替尼治疗时取得了很好的疗效，因此判断如果患者继续接受奥希替尼再激发治疗，可以获得更优异的疗效。

“在对该患者进行奥希替尼再激发治疗的同时，除了对患者原发病进行定期随访和复查外，还需要密切关注相关临床症状和体征，对患者进行影像学检查，同时给予糖皮质激素，激素保护治疗可降低再次诱发ILD的风险，若该患者日后再次发生ILD，仍应停止奥希替尼治疗，选择化疗或免疫治疗等其他治疗方案酌情考虑。” 顾俊杰博士补充道。

需要注意的是，并非所有患者都适合“再挑战”治疗方案。目前，相关共识和指南中并没有明确规定此类患者的后续治疗方案。临床医生选择其他EGFR-TKI或其他抗肿瘤药物治疗患者，但需要医生和患者共同制定合适的治疗策略。

总结：

ILD 是 EGFR-TKI 治疗后潜在的致命不良事件之一。EGFR-TKI可对患者的气道、肺泡上皮和血管内皮造成一定的损伤，或异常激活患者的免疫系统诱发患者ILD。

对于ILD患者，为了防止其再次诱发ILD事件，临床医生经常为患者的后续治疗改变治疗药物，甚至放弃靶向治疗。然而，大多数接受靶向治疗的患者对化疗和免疫治疗的敏感性较低，因此对于EGFR-TKI引起的ILD患者是否可以提供靶向治疗或同种异体化学再激发治疗存在争议。EGFR-TKI诱导的ILD虽然少见，但由于病死率高，相关问题仍需进一步探讨和探讨。

专家简介

王英义教授

北京协和医院肿瘤内科副主任医师

北京市肿瘤病理精准诊断研究会青年精准诊疗分会副理事长兼秘书长

CSCO青年专家委员会委员

北京市癌症防治协会免疫治疗不良事件管理委员会副主任委员

北京市癌症预防学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员会

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