阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受全身治疗的不可切除或转移性HCC

基于III期研究结果，2020年5月29日，美国FDA批准联合贝伐珠单抗治疗既往未接受全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。这是自2007年以来，作为肝癌新疗法，OS首次超过索拉非尼。基于这项具有里程碑意义的研究结果，目前已有十项免疫抑制剂联合抗血管生成在肝癌领域的临床试验，已有初步临床数据，效果可观！此外，免疫联合抗血管研究的6项临床试验也显示了这种联合在肿瘤学领域的广阔前景。下面就和小编一起来看看吧！

成功打开了肝癌免疫治疗的“天窗”

试验共纳入了 501 名未接受全身治疗的 HCC 患者。所有患者被随机分配接受贝伐珠单抗 (A) + 阿蒂珠单抗 (T) 或索拉非尼单药治疗。该研究的主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

研究结果显示，两组患者（A+Tvs索拉非尼）的中位OS为0.2m，6个月OS率为84.8%vs72.2%，而1年的OS率是67.2%vs57.6%；PFS 中位数为 6..3m；6 个月的 PFS 率为 54.5%vs37.2%。ORR为27.3%vs11.9%(.1），“A+T”组共18例患者(5.5%)达到完全缓解（CR）；DCR为73.6%vs55.3%；DOR≥6个月的患者比例为87.6%vs59.1% .

值得注意的是，该研究还公布了中国亚组的数据。在乙肝感染率较高、大血管侵犯/肝外转移、甲胎蛋白≥/ml等不良预后因素的患者中，中国亚组患者的OS为0.4m（HR=0.@ >4< @4），将死亡风险降低56%，患者6个月生存率达到87%，疗效优于试验总体人群！

III 期研究基于该研究的初步有效结果。这是一项国际多中心、开放标签的 Ib 期临床试验。本研究采用篮式设计，其中A组为单臂研究，观察阿替珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）联合用药在不可切除肝癌患者一线治疗中的安全性和有效性，以及晚期肝癌。研究表明，A组患者ORR为36%，.3个月，mOS为17.1个月；F组为对照研究，患者接受“A+T”组合。研究结果显示，与单药治疗相比，“A+T”联合治疗分别显着提高了患者的PFS。5.6vs<@对于3. 4 个月，ORR 为 20% 与 17%。与索拉非尼和乐伐替尼的上市数据相比，“A+T”方案在ORR和OS上都取得了显着的临床显着改善！

研究在肝癌治疗领域具有重要意义。自索拉非尼获批用于肝癌一线治疗以来，近十年来，经过多方努力，仅一种多靶点抑制剂乐伐替尼在肝癌一线治疗领域研发成功，且乐伐替尼 疗效不劣于索拉非尼但不优于索拉非尼。该研究首次使用联合疗法 (A+T) 与标准一线治疗药物索拉非尼进行头对头比较。结果表明，“A+T”的疗效肯定优于索拉非尼。在生存获益方面，在全球人群对照组中，索拉非尼的中位OS为13.2个月，而“A+T”组没有达到这一点，HR为0.@> 58 , “A+T”治疗将死亡风险降低了 42%。在 PFS 方面，“A+T”组延长了 2. 5 个月，达到了 6. 8 个月（HR=0.@>59），一个肿瘤进展风险降低41%。亚洲人群中更多的肝癌患者有乙型肝炎和肝硬化背景，预后相对较差。在研究的中国亚组中，索拉非尼组的中位OS为11.4个月，“A+T”组的中位OS还未达到，但HR更让人意外，达到0.@>44，死亡风险降低56%。另外，从安全性的角度来说，完全出乎意料，两药联合方案实际与单药索拉非尼对比后，它的安全性也很令人满意，没有更严重的副作用；最重要的是，两种药物联合方案对患者非常有效。生活质量评估结果表明，它能显着提高患者的生活质量。也就是说，在用药过程中，患者不仅可以延长生存时间，还可以提高生活质量。这是本研究的一个非常有意义的突破。. 同时也提高了他们的生活质量。这是本研究的一个非常有意义的突破。. 同时也提高了他们的生活质量。这是本研究的一个非常有意义的突破。.

免疫+抗血管联合治疗效果越来越好，八项研究九种组合效果惊人！

基于研究结果，多项免疫+抗血管生成联合治疗的研究正在进行中，已取得初步研究成果，多项研究以优异的数据获得ASCO阶段，未来可期预期的！

1、 +

2019年在ASCO上发表了一项I期临床试验，研究联合治疗晚期实体瘤的疗效和安全性。其中包括28例肝癌，大部分患者（93%）在接受一线治疗后进展。研究结果显示，肝癌患者的总体ORR为11%，中位PFS4.4个月，中位OS​​为10.@>7个月。PD-L1高表达人群疗效显着，ORR为18%，DCR为73%，中位PFS5.6个月，中位OS​​为16.5个月。

2、 + 一线治疗

+治疗晚期肝癌的Ib期研究结果在2020年ASCO会议上公布。该研究纳入50名晚期肝癌患者，使用PD-1单克隆抗体（3周一次）联合用于治疗的 VEGF 单克隆抗体。其中，根据剂量不同，分为低剂量组（7.5mg/kg，每3周一次）和高剂量组（15mg/kg，每3周一次）。在低剂量组和高剂量组中，72.4%和95.2%接受了新治疗。结果显示，低剂量组ORR为24.1%，DCR为75.9%，未达到中位PFS。高剂量组ORR为33.3%，DCR为83.3%，未达到中位PFS。

3、派姆单抗+乐伐替尼一线治疗

乐伐替尼联合派姆单抗已被 FDA 批准为突破性疗法。本次联合方案Ib期研究（-52<@4）会议更新最新数据，中位OS​​达到22.0个月（95%CI，20.@>4~ NE)，中位 PFS 为 9.3 个月（95%CI，7.1~9.7)，ORR 达到 46%（95%CI，36~5 6.3)，CR达到11%。

4、纳武利单抗+乐伐替尼一线治疗

2020 年 ASCO-GI 会议报告了乐伐替尼联合纳武单抗一线治疗不可切除 HCC 患者的 Ib 期研究（-117 研究）。研究者按标准评价，总ORR为76.7%，DCR为96.7%，临床获益率（CR+PR+SD持续23周以上） , CBR) 为 83.3%。

5、+阿西替尼一线治疗

报告了一项 Ib 期研究的结果，该研究评估了 + 治疗原发性肝癌的安全性和有效性。本研究共纳入22例患者，采用标准，分别观察到肿瘤缩小15例（68.2%）和16例（72.7%） . 根据和评估的客观反应率 (ORR) 分别为 13.6% 和 31.8%。mPFS为5. 5个月，数据截止时OS数据还不成熟。

6、卡瑞珠单抗+阿帕替尼

这是一项开放标签、剂量递增（Ia 期）和扩展（Ib 期）研究，共招募了 43 名肝癌、胃癌或 GEJ 患者。39 名可评估患者的客观有效率为 30.@>8% (95%CI:17.0%47.6%)。在 16 名可评估的 HCC 患者中，8 名达到部分缓解（50.@>0%，95%CI：24.7%75.4%）。最常见的不良反应是高血压（15.2%）和天冬氨酸转氨酶升高（15.2%）。

7、+安罗替尼一线治疗

会上，以海报形式公布了()联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。该研究是一项 Ib/II 期研究。招募了 31 名患者。所有患者均接受（）联合盐酸安罗替尼（8mg，qd，停药1周，连续2周）。研究结果显示，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS 为 NE，6 个月 OS 率为 91.6%。

8、纳武单抗+伊匹单抗+卡博替尼/纳武单抗+卡博替尼

在-GI会议上，首次公布了纳武单抗+卡博替尼±伊匹单抗治疗晚期肝细胞癌（aHCC）的疗效和安全性。这部分研究包括71例新治疗或接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者，按照1：1：纳武单抗+碳化镍组和三联疗法的比例随机分配到双药治疗组（n=36例）。治疗组（n=35 例）：纳武单抗+伊匹单抗+卡博替尼。研究结果显示，两组患者（两组对三组）的ORR分别为17%对26%；DCR 为 81% 与 83%；中位 PFS 为 5.5vs6. 8 个月。没有达到中位 OS。

6项III期临床研究正在招募中，未来有望实现免疫+抗血管联合治疗

1、派姆单抗 + 乐伐替尼 vs 乐伐替尼

LAEP-002是一项多中心、随机、双盲、主动对照临床研究，评估乐伐替尼联合派姆单抗与乐伐替尼作为晚期肝癌一线治疗的安全性和有效性（LEAP-002)的安全性和有效性. 研究的主要终点是总生存期和无进展生存期。

2、阿替珠单抗+卡博替尼

-312是一项随机、对照3期研究，旨在研究卡博替尼联合对比索拉非尼在未接受全身抗癌治疗的晚期肝癌患者中的应用。该研究的主要终点是总生存期和无进展生存期。

3、卡瑞珠单抗+阿帕替尼

SHR-1210-III-310是一项随机、开放、国际、多中心的3期临床研究，研究PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼和索拉非尼作为未来一线治疗。在接受全身治疗的晚期肝癌患者中的应用。该研究的主要终点是总生存期和无进展生存期。

4、阿替珠单抗 + 贝伐珠单抗

这是一项多中心、随机、开放标签的 III 期研究，研究了 联合贝伐珠单抗与主动监测辅助治疗相比，用于手术切除或消融后复发风险高的肝癌患者。主要研究终点是无复发生存率。

5、派姆单抗+乐伐替尼+TACE

LEAP-012 是一项多中心、随机、双盲、主动对照临床研究，旨在评估乐伐替尼和派姆单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）与 TACE 在治疗不可治愈/非转移性肝癌中的安全性和有效性. 该研究的主要终点是总生存期和无进展生存期。

6、+贝伐珠单抗+TACE

-1 是一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估经动脉化疗栓塞（TACE）联合 作为单药或联合 和贝伐珠单抗治疗局部晚期肝癌患者。该研究的主要终点是无进展生存期。

概括

联合贝伐珠单抗可显着提高疗效，有望成为晚期HCC患者一线治疗的新标准。这标志着联合贝伐珠单抗进入肝癌治疗领域。作为新时代的标杆。这一治疗突破也证实了在 HCC 中同时针对肿瘤血管生成和免疫抑制这两个主要癌症特征的理论优势。然而，抗血管生成多激酶抑制剂和免疫检查点阻断联合应用似乎会增加治疗相关不良事件的发生率，需要更多的临床和转化研究来确定抗血管生成治疗和免疫检查点阻断治疗 HCC。最佳联合疗法。因此，在接下来的几年里，