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《金证研究》南方资本中心罗玖/作者英伟/风控
近三年来,上海赛轮生物科技有限公司(以下简称“赛轮生物”)先后两次冲击资本市场。在此前的上市中,从上交所受理其上市申请文件到结束撤回材料,赛轮生物在半年内“黯然离场”。随后在2020年9月,赛轮生物变更上市指导机构,重启上市计划。
“归来”的赛隆生物有备而来。回顾过去,赛轮生物通过成立子公司上海赛源生物科技有限公司,注入、CD47和TIM-3的研究成果。一系列资本运作的背后,赛轮生物涉嫌“冲击”包装”以加厚其上市权重。
经过一系列资本“耍花招”,赛轮生物可能仍面临信函披露的考验。其中,关于赛源生物的净利润,赛伦生物披露的数据现在与其交易对手及市场监管总局“矛盾”。有10天亏损差额超过2000万元的现象。赛源生物净利润的真实性令人费解。而且,赛伦生物的四项发明专利可能应用于恶性肿瘤领域,但声称应用于抗蝮蛇毒和破马免疫球蛋白,涉嫌虚假陈述。
一、突击“包装”,加厚上市权重
在申请上市之前,从设立子公司注入安美木、CD47和TIM-3的研究成果,到转让子公司控制权,一系列资本运作的背后,赛轮生物可能已经加厚了财务报表。
根据日期为2021年8月21日的招股说明书(以下简称“最新版招股说明书”),2016年8月15日,赛轮生物设立全资子公司赛源生物,拟与研究院合并军事科学。生物所(以下简称“生物所”)开发的安美木、CD47、TIM-3相关知识产权全部注入公司,继续研发上述研发成果.
截至2021年8月21日最新版招股书签署之日,赛源生物的主营业务为肿瘤免疫领域的生物药研发。.
根据赛轮生物于2019年9月26日签署的《关于上海赛轮生物科技股份有限公司科创板首次公开募股及上市申请文件第二轮审核的问询函》(以下简称为作为《2019年第二轮询及答复》),2020年11月4日签署的招股说明书(以下简称《2020年招股说明书》)及最新版招股说明书,2016年至2020年,赛源生物网利润为-1,295.120,000元,-1,038.50,000元,-3,455.160,000元,-2,720.640,000元, -4,182.0200万元,合计-12,691.44万元。
显然,如果不拿出赛源生物的控制权,持续亏损的赛源生物可能会继续“吞噬”赛伦生物的利润。
根据2019年8月26日签署的《关于上海赛伦生物科技股份有限公司IPO及科创板上市申请文件审核的问询函》(以下简称“ 2019年第一轮询价”)答复”),要求赛轮生物补充计算将赛源生物纳入合并报表对本报告期财务数据的影响(本报告期招股说明书提交于2019 年是 2016-2018 年)。
根据2019年第一轮询价回复情况,2016年至2018年,赛轮生物披露的营业收入分别为8,882.58万元、12,238.27万元、15、 129.82万元,净利润分别为699.4万元、10,031.78万元、5,097.24万元,扣除非-扣除利润分别为634.26万元、3,235.99万元、4,024.74万元。
根据 2019 年第一轮询价回复,假设报告期内赛源生物股权未发生变化,且赛轮生物仍纳入合并报表范围,赛轮生物营业收入未发生变化。 2016年至2018年,净利润分别为699.4万元、3,049.67万元、1,334.96万元,扣除后的净利润为634.26万元,289万元5.3万元,1,211.94万元。
即如果仍将其纳入赛轮生物的合并范围,赛轮生物2017-2018年净利润可能分别减少698万元和376万元2.28万元。显然,如果赛轮生物没有转让赛源生物的控制权,赛源生物的持续亏损将“拖累”其净利润。
另一方面,资本运作可能会增加赛轮生物的非经常性损益。
根据2020年招股书及最新版招股书,2017年至2020年,赛伦生物按权益法计算的投资收益为-415.39万元、-854.46万元,-598.54万元,-920.04万元。
根据最新版招股说明书和2020年招股说明书,2017年至2020年,赛伦生物的非经常性损益主要为非流动资产处置损益、政府补助损益及损益。委托他人投资或管理资产。
其中,2017年处置赛源生物长期股权投资的投资收益分别为5.245.48万元;CD47、TIM向赛源生物投资转让,“安美木”-3向赛源生物投资转让,资产处置收益1.886.6万元。
2018年,赛伦生物将赛源生物18%股权转让给上海晨銮,确认投资收益281.39万元,并按处置比例确认2017年度无形资产出资及转移下游交易公平。实现投资收益565.98万元,合计847.37万元。
此外,2020年因赛伦生物2017年转让赛源生物CD47和TIM-3形成的未实现下游交易,2020年实现未实现下游交易,投资收益316.8万元已经被证实。
2017年至2020年,赛伦生物归属于母公司股东的净利润分别为10,105.66万元、4,206.32万元、6,575.61万元元,6,317.38万元,扣除非经常性损益后归属于发行人股东的净利润3,323.75万元,3,282.65万元,6,225.71万元,5,648.86万元。
可以看到,2017年至2020年,赛轮生物已确认与赛源生物相关的非经常性损益合计8,296.25万元。
其中,2017年确认非经常性损益7.132.0800万元。同年赛伦生物归属于母公司股东的净利润为10.105.@ >66万元,扣除非经常性损益后归属于发行人股东的净利润为3.323.7500万元。
相比之下,赛仁生物通过向赛源生物注入CD47、TIM-3等技术,处置赛源生物股权,是否“增加”了利润?还是个未知数。
围绕赛源生物的“故事”尚未被讲述。
二、赛源生物净利润被“两个版本”震撼,相隔不到10天亏损差超2000万元
疑虑远未消散。在赛源生物控制权转让当年,关于赛源生物的净利润,赛伦生物披露的数据现在与天士力和市场监督管理局“矛盾”。
2022年1月7日,《赛伦生物“资本局”浮盈评估中提到的“金正研”南方资本中心超亿元,上车补票后可能确定交易价格》围绕赛源生物运营的资本,天士力药业股份有限公司(以下简称“天士力”)作为后来者入局。
需要指出的是,2017年4月,赛轮生物失去对赛源生物的控制权,自当年5月起不再合并。
根据最新版招股书,2017年4月,上市公司天士力医药集团股份有限公司(以下简称“天士力药业”)的控股子公司天士力通过股权转让获得赛源生物科技,赛轮生物增资。60%的股权,赛轮生物在赛源生物的持股比例已降至40%。截至2017年4月30日,赛轮生物对赛源生物失去控制权,自2017年5月起不再纳入合并范围,对赛源生物的投资采用权益法核算。
即赛源生物是赛伦生物的原全资子公司。截至2021年8月21日,即最新版招股说明书之日,为赛伦生物持股22%的公司。
最新一版招股说明书显示,2018年至2020年报告期内,赛源生物在临床阶段从事与肿瘤治疗领域相关的新药研发工作。由于收入的形成而处于持续亏损的状态。
此外,赛轮生物因采用权益法核算将赛源生物2018年、2019年和2020年的净利润和亏损确认为投资损失,将影响赛轮生物报告期内的利润总额。2018年、2019年、2020年,赛伦生物因上述情况在合并报表中确认的投资损失金额分别为854.46万元、598.54万元、920.@ >04 百万。
值得一提的是,赛源生物2017年1-4月的净利润为-1.46万元。
根据2019年第一轮询价回复,2017年1-4月赛源生物净利润为-1.46万元,2017年5-12月赛源生物净利润为- 1,037.04 百万。
根据2019年第二轮询价,2017年赛源生物净利润为-1,038.5万元。
但天士力控股股东天士力药业披露,截至2017年5月8日,赛源生物净利润为-2.332.0400万。
根据天士力控股股东天士力医药2017年年度报告,报告期内,天士力医药存在非同一控制下的企业合并。截至2017年5月8日,天士力获得赛源生物60%股权,实质控制赛源生物。赛源生物自2017年5月起纳入合并财务报表。
其中,天士力控股股东天士力药业2017年年报指出,截至2017年5月8日收购日,赛源生物净利润为-2.332.0400万元。
市场监督管理局数据显示,2017年赛源生物的净利润为-2333万元。
这意味着赛轮生物称,赛源生物2017年净利润为-1,038.5万元,其中2017年1-4月净利润为-1.46万元,而天力控股股东表示,赛源生物截至2017年5月8日的净利润为-2,332.04万元,而市场监督管理局披露的赛源生物2017年净利润为- 2333万元。即在赛源生物尚未开展商业化生产和销售业务尚未产生收入的情况下,赛伦生物披露的赛源生物净利润或与天力控股股东披露的数据“矛盾”市场监督管理局表示,财务数据的真实性。或折磨。
根据天力控股控股股东和市场监督管理局披露的数据,2017年1月至4月至2017年5月8日,净利润由-1.4万元增至-2,332.04万元,相隔不到10天,赛源生物净利润为何暴跌?其中,是否存在赛伦生物通过减少皮赛源生物亏损金额来美化申报利润的嫌疑?未知。
关于赛源生物存在的幻想并不止于此。
三、4项发明专利可能申请恶性肿瘤领域,与现有产品相矛盾,涉嫌虚假陈述
据金正研究南都中心调研,赛轮生物11项发明专利已应用于其主要产品,均是构成主营业务收入的发明专利。但其中4项发明专利的技术范围可能属于恶性肿瘤治疗领域,可能与招股说明书中披露的抗蝮蛇毒和破马免疫球蛋白的应用不匹配。
根据最新版招股书,赛轮生物的主要产品为抗毒系列、马破免疫球蛋白、抗狂犬病血清。
其中,抗蛇毒系列产品包括抗蝮蛇毒液、抗五步蛇毒液、抗木耳毒液、抗眼镜蛇毒液。
据“金正研究”南都中心研究,2020年赛轮生物抗蛇毒血清系列产品销售收入占营业收入的比重为60.77%,销售收入为马破免疫球蛋白将占营业收入的77%。39.16%,抗狂犬病血清销售收入占营业收入0.01%。
根据最新版招股说明书,人破伤风免疫球蛋白是指健康人血浆中含有高滴度破伤风抗体,采用低温乙醇蛋白分离法分离纯化,经除病毒灭活处理制成。感冒抗体可以中和破伤风毒素,从而预防和治疗破伤风梭菌感染。
抗蛇毒血清是指含有特异性抗体,具有中和相应蛇毒的作用。抗狂犬病血清是指与狂犬病疫苗配合使用,对头部、面部、颈部或多部位等被疯狂动物严重咬伤的人进行预防性注射的适应症。
根据最新版招股说明书,赛轮主要产品所依托的核心技术包括毒素蛋白质组学研究、抗原纯化技术、佐剂开发技术、免疫与单采技术、高效病毒灭活技术、胃蛋白酶消化工艺优化等。,现代柱层析纯化技术,抗毒素保护效价检测技术。赛伦生物的业务收入来源于核心技术。
此外,主要产品申请了赛轮生物拥有的11项发明专利,其中与生物所合作获得4项。
根据《关于审核上海赛伦生物科技股份有限公司科创板首次公开发行上市申请文件的问询函》2021年2月23日签署(以下简称《2021年首轮询价答复》),截至2021年2月23日签署日,赛轮生物共有11项授权发明专利,均为发明专利申请专利以产生主营业务收入。
其中,发明专利“人抗人血管内皮细胞生长因子抗体及其应用”(对应专利号为ZL2.3)、“一种高稳定性的人抗VEGF抗体和其应用“”(对应专利号为ZL2.X),“一种高稳定性人抗VEGF抗体及其应用”(对应专利号为ZL2.9), “一种高稳定性抗VEGF人源化抗体及其应用”(对应专利号为ZL2.1),申请的主要业务产品为“抗蝮蛇毒血清、马免疫球蛋白” .而发明专利ZL2.9、ZL2.1是发明专利ZL2.X的分案申请。
值得一提的是,上述四项合作研发专利均通过赛轮生物与生物所合作获得。
根据2021年第一轮询价答复,2011年,赛轮生物与生物所签订《基于大容量全合成人抗体库技术平台的治疗性抗体开发项目(二期)合作研发合同》 "开展合作研发。上述4项合作研发专利均由赛轮生物与生物研究所在上述合作研发中获得。2016年,赛轮生物与生物所签署《合作研发终止协议》。上述合作研发已终止。终止后,上述四项合作研发专利的所有权仍归赛轮生物所有。
然而,上述联合开发的4项发明专利,旨在制备治疗结肠癌等恶性肿瘤的药物。
根据国家知识产权局公布的信息,截至查询日2021年12月29日,发明专利“抗人血管内皮生长因子的人抗体及其应用”(对应专利号为ZL2.@ >3),申请人为赛轮生物,2017年4月18日,本专利申请人由赛轮生物与生物研究所变更为赛轮生物,本专利申请日为2012年12月11日,授权公告日期为 2014 年 7 月 16 日。
根据上述专利的专利说明书,该专利的背景技术显示,新血管形成参与了多种疾病的病理过程,包括实体瘤、增殖性视网膜病变、老年性黄斑变性、关节炎和牛皮癣。相关研究证实,血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤和视网膜病变新生血管形成的关键因素。抗VEGF单克隆抗体或其他VEGF抑制剂在实体瘤和各种眼内新生血管病变的治疗中将具有良好的应用前景。2004年,用于治疗VEGF靶点的人源化抗体贝伐单抗(,商品名,或)被FDA批准用于治疗结肠癌,之后先后获批治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌、乳腺癌和胶质母细胞瘤,目前年销售额超过60亿美元。另一种上市的人源化 Fab 抗体也于 2006 年获批用于治疗湿性黄斑变性。
本发明利用基因工程手段和噬菌体表面展示技术,从全合成单链人抗体库中筛选出抗VEGF基因工程单链抗体,获得其可变区基因序列,并利用生物信息学方法鉴定其CDR区氨基酸。转化后采用链交换的方法构建和筛选突变文库,最终得到一系列高亲和力抗VEGF抗体,抗体对人VEGF的亲和力为10-9至10-11M . 本发明专利完成了该抗体的免疫活性和生物学活性的鉴定,证实其具有拮抗VEGF结合的特性,可有效抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖。
而本发明专利的技术领域涉及治疗用人类基因工程抗体的制备及应用,主要针对新生血管,尤其是恶性肿瘤和视网膜病变中新生血管形成的关键因子VEGF,具有抑制肿瘤的能力。VEGF在其他与新生血管相关疾病中的生物学活性,从而实现基因工程抗体抑制恶性肿瘤和各种眼内新生血管疾病的生长和转移。
具体而言,本发明专利的第一个目的是提供人抗VEGF抗体及其活性片段的氨基酸序列。
第二个目的是提供编码上述抗体或其活性片段的基因。
第三个目的是提供上述抗体及其活性片段在治疗恶性肿瘤等病理性血管生成疾病中的应用。
而本发明专利通过噬菌体展示技术获得了7种抗全人源抗体,利用上述获得的人中和抗VEGF基因工程抗体可变区基因和各抗体基因特性下的全抗体基因,均可使用。在原核细胞、酵母细胞、真核细胞和任何重组系统中表达和产生该抗体,或在此基础上修饰的任何其他含有该抗体基因的基因,以获得具有中和VEGF生物学活性的抗体产物,或通过体外标记或交联得到的复合物可制成特异性抗体药物,临床用于治疗恶性肿瘤或其他病理性血管生成相关疾病。
而实施例1大容量噬菌体抗体库的大规模筛选表明,抗VEGF特异性抗体的淘选包括“在对数生长期加入大肠杆菌XL1-Blue,比例为1: 9”,噬菌体抗体转化为全抗体包括“通过筛选获得的噬菌体抗体(包括ScFv和Fab)的完整抗体转化,重组质粒转化大肠杆菌DH5α,以及通过细菌液体PCR和测序鉴定重组质粒以获得正确的全抗体轻链和重链表达载体的构建”步骤。
此外,根据国家知识产权局公开信息,截至查询日2021年12月29日,发明专利“一种高稳定性人抗VEGF抗体及其应用”(对应专利号为ZL 2.X ) 申请人为赛轮生物与生物研究所。2017年4月18日,专利申请人由生物与赛轮生物研究所变更为上海赛轮生物科技大丰有限公司和赛轮生物全资子公司赛轮生物。该专利的申请日为2013年3月8日,授权公告日为2014年11月5日。
专利背景技术表明,抗体的结构稳定性是影响其能否成为良好的临床药物分子的重要因素之一,良好的结构稳定性是维持抗体与抗原特异性结合能力的基础。申请人一直从事原始治疗性抗体的研发,通过自建大容量人源抗体资源库技术,获得了部分原始候选抗体品种。申请人在VEGF靶向抗原治疗性抗体的研究中,获得了体外中和活性与贝伐单抗相当的抗体分子,有望成为抗VEGF的新候选药物。但其结构稳定性较差。所以,有必要获得稳定性显着提高的突变抗体分子,为进一步开发抗VEGF药物奠定基础。同时,也希望提高对该领域抗体分子物理结构稳定性以及计算机辅助药物分子设计的不足和缺陷的理论认识。,为其他抗体药物的转化提供技术和理论支持。
并且该专利说明书显示,本发明专利涉及蛋白质工程领域,尤其涉及治疗性人抗VEGF抗体的体外热稳定性修饰,具体涉及一种人抗VEGF抗体,该抗体是通过计算机分子进行的。仿真技术。结构建模,对影响抗体结构稳定性的氨基酸进行定点诱变,通过实验评价突变体的亲和力和热稳定性,筛选得到热稳定性显着提高的突变体抗体。
本发明专利的目的是提供一种热稳定性显着提高的抗VEGF抗体及其活性片段,所提供的抗体可用于诊断或治疗。在诊断应用方面,本发明提供了一种检测VEGF蛋白存在的方法,还提供了上述抗体在制备VEGF靶向疾病治疗药物中的应用。
不难看出,上述4项与生物科学研究所合作开发的发明专利,发明专利“人抗人血管内皮细胞生长因子抗体及其应用”旨在获得抑制能力VEGF诱导的血管内皮细胞增殖和贝伐单抗。其他三项专利的目的是提供热稳定性显着提高的抗VEGF抗体及其活性片段,而贝伐单抗是治疗结肠癌等恶性肿瘤的主要药物之一。显然,上述四项专利可能主要用于制备治疗恶性肿瘤相关疾病的药物。
需要指出的是,赛轮生物的参股公司赛源生物正在研发的产品主要用于治疗直肠癌。
根据最新版招股书,赛源生物主要从事肿瘤免疫领域的生物药物研发。
截至2021年8月21日,赛源生物主要研发项目“安美木”I期临床试验已完成,安美木最新研发进展目前处于Ib/II期。2020年7月,赛源生物进行了Ib/II期中期分析,形成了重组全人抗EGFR单克隆抗体注射液治疗RAS野生型晚期结直肠癌患者的安全性和有效性的Ib/II期研究。临床试验 I 期(Ib 期)临床研究报告”。
根据天士力的招股书,天士力正在开发的大肠癌产品是。
需要指出的是,2022年1月4日,“金正研”南都中心在《赛轮生物跨境生物所研发的抗癌产品“买断”技术未经评估》中指出或造成国有资产损失”。系与生物所共同研发的研发成果已“注入”到赛源生物。
以上可能表明,赛轮生物表示,其拥有的11项发明专利均应用于其主营业务,其中4项发明专利由赛轮生物与生物所联合开发,应用于赛轮生物的主要产品,抗- 蝮蛇毒,马破免疫球蛋白。但国家知识产权局显示,除两项分案专利中的两项发明专利外,本发明的目的在于制备治疗结肠癌等恶性肿瘤的药物,并提供抗肿瘤药物用贝伐单抗靶向 VEGF 靶点(用于治疗结肠癌)。一种新的特异性候选抗体分子,具有与癌症和其他恶性肿瘤的主要药物相当的中和活性,该抗体可有效抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖,可用于临床治疗恶性肿瘤或其他病理性血管生成相关疾病的特异性抗体药物。发明专利所涉及的发明目的和内容是否与赛伦生物所说的上述四项发明专利应用于抗蝮蛇毒和马耗竭免疫球蛋白的情况相矛盾?
另一方面,2011年,赛轮生物与生物科学研究所开展研发合作,生产,CD47、TIM-3。继续开发与生物研究所合作开发的奄美木材项目。随后在2017年,赛轮生物将赛源生物的控制权转让给了天士力,同时将阿美木的全部无形资产以及河生物研发的CD47靶点、TIM-3靶点等相关技术转让给了赛源。生物方面,其中赛源生物主要从事肿瘤免疫领域的生物药物开发,安美母的适应症为结直肠癌。
上述4项发明专利实际上是安美目项目形成的相关专利吗?而赛轮生物“拥有上述4项发明专利,应当用于主要产品”的主张与“与相关的无形资产已全部转让给赛源生物”之间是否存在矛盾?专利内容与申请产品的不匹配是否反映出赛轮生物与赛源生物存在资产混淆嫌疑?此外,赛轮生物声称,上述四项发明专利申请于其主要产品抗蝮蛇毒血清和破马免疫球蛋白,均与其主营业务收入有关。是否涉嫌虚假陈述?两者都不为人知。
迄今为止,赛伦生物已将其称为“一家专注于抗血清和抗毒素领域的生物制药企业”。为什么在恶性肿瘤领域拥有4项发明专利或申请?翻开赛源生物易手的“历史”,背后涌动的“暗流”将何去何从?
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