索非韦改变了丙型肝炎抗病毒治疗的前景

sofebuvir等小分子直接抗病毒药物无需干扰素即可使用，极大地改变了慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒治疗的前景。这些疗法的经验已经应用于不同的群体，包括肝移植受体。从历史上看，使用干扰素和利巴韦林肝移植后根除丙型肝炎感染与提高患者生存率和降低失代偿临床风险相关。然而，在接受干扰素和利巴韦林治疗的SVR患者中，只有约35%的患者能够达到并结合许多副作用，包括慢性排斥反应。虽然加入telaprevir或boceprevir可以提高SVR率，但其代价是副作用严重，免疫抑制剂的剂量需要调整。

我们的研究评估了免疫抑制基因型1、晚期纤维化或肝硬化以及高病毒载量的患者，这一直是一个治疗问题。对于复发基因型1型丙型肝炎病毒感染的肝移植受者，西美维尔和索非韦的12周疗程导致SVR12的发生率为94%。对simeprevir和sofebuvir的病毒学反应与免疫功能正常的1型慢性CHC患者中报道的非常相似。在我们的F3-F4纤维化患者中，SVR12的发生率为75%。

最近的一项多中心研究进行了一项为期12周的研究，研究对象是接受sofebuvir和cimepovir联合利巴韦林或不使用利巴韦林治疗的复发性1型丙型肝炎肝移植患者。结果表明，SVR12的回收率为90%。20%的患者使用利巴韦林，导致贫血率高于非利巴韦林组(分别为72%和5%)。然而，利巴韦林的加入不会改变SVR12的发生率。和我们的经验一样，在这项多中心研究中，F3-F4纤维化患者的SVR12较低(70%)。有免疫功能的1型肝硬化患者SVR12的比例也低于无肝硬化患者(86% vs 100%)。因此，FDA批准了一项针对肝硬化患者的24周治疗计划。对于患有复发性肝硬化的丙肝肝移植患者，将治疗时间从12周延长至24周可能更为谨慎。

simeprevir和Sofabevir的组合显示出SVR12的显著改善。与聚乙二醇干扰素和利巴韦林(SVR12，30%)相比，接受治疗的肝移植患者基于三联疗法(SVR12，60%)、populvir/telarevir或Sofabevir和利巴韦林(SVR12，70%)。在34例基因1型丙型肝炎肝移植受者中，我们还研究了奥布他韦、利托那韦增强的帕利他普韦和达沙韦联合利巴韦林24周(CORAL-1)的疗效。尽管仅研究了无纤维化或轻度纤维化的患者，但在33名患者(97%)中发现了SVR12和SVR24。

Boceprevir或telaprevir与钙调神经磷酸酶抑制剂之间的药物相互作用已有广泛报道。因此，肝移植后使用这两种药物中的任何一种都需要他克莫司和环孢素，并且需要在密切监测水平下减少剂量。这也可以在CORAL-1试验中使用的方案中看到，该方案含有panaparvir(NS3/4A蛋白酶抑制剂)。然而，在这项研究中没有观察到明显的药物相互作用，包括两名接受环孢素免疫抑制的患者，他们都达到了SVR12。就移植后的耐受性和安全性而言，sofebuvir和simeprevir对免疫抑制剂的药代动力学没有影响是一个明显的优势。

当与Peg-IFN和利巴韦林联合使用时，基线N3Q80K突变导致丙型肝炎病毒体外对西美普韦的敏感性降低10倍，西美普韦的疗效降低。有趣的是，我们研究中复发Q80K多态性的患者。然而，Q80K基因多态性的存在并没有降低西咪替丁和索非韦在免疫活性CHC患者中的疗效。基线NS5B耐药相关变异体与sofitbuvir方案的一些治疗失败有关。在我们的研究中，我们没有测量这些与耐药性相关的变异，这些变异也可能在两名复发患者中起作用。需要指出的是，这两个患者还有许多其他与治疗不良反应相关的特征，包括肝硬化、既往治疗失败和年龄超过45岁。

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