JCO尼联合贝伐单抗的临床疗效，展现超强疾病控制能力

劳拉替尼是第三代 ALK-TKI，经过第一代和第二代 ALK-TKI 耐药后显示出良好的临床疗效。但随着劳拉替尼的进步，除了标准化疗外，免疫治疗的效果还不清楚，后续的治疗方法也有限。近年来，随着TKI的进展，TKI与抗血管药物联合应用已显示出良好的临床疗效。近日，JCO在线发布了劳拉替尼联合贝伐珠单抗的临床案例。ALK-TKI多药耐药后，显示出优越的疾病控制能力和良好的脑转移控制能力。一起来学习：

患者 A：

一名 51 岁女性患者，无吸烟史。右肺下叶肿块，双侧肺结节伴小脑转移。ALK 重排，肺腺癌。

患者的治疗以颅内疾病为主。患者接受克唑替尼、阿莱替尼和布加替尼三线ALK-TKI、全脑放疗和立体定向放射外科（SRS）治疗。影像学仍显示疾病进展。在布加替尼方案中加入卡铂 + 培美曲塞在四个周期后仍显示疾病进展。

后来，她改用劳拉替尼治疗并实现了部分缓解（PR）。但由于认知障碍、高脂血症和脂肪酶升高，患者将剂量减少了 25%。服用劳拉替尼三个月后，患者大便失禁加重，MRI显示软脑膜转移。然后将劳拉替尼恢复到全剂量，并进行立体定向放疗。三个月后，患者的脑转移灶增加表明疾病进展，患者的身体失衡问题恶化。

随后，使用劳拉替尼联合贝伐单抗（15 mg/kg，每三周一次）进行治疗。在 PR 时，总病灶大小 (SPD) 测量值减少了 68%，体积减少了 82%。

患者失衡得到改善，加用贝伐珠单抗无明显不良反应。无进展生存期 (PFS) 为 9.1 个月。此后，因怀疑软脑膜转移，改用吉西他滨+长春瑞滨治疗。

病人乙：

一名 56 岁女性患者，有 20 年吸烟史和 IIIA 期非小细胞肺癌。患者接受顺铂+培美曲塞作为新辅助治疗，随后进行手术切除和术后放疗。手术标本活检显示 ALK 重排。

术后8个月出现有症状的脑转移，采用克唑替尼、手术切除、SRS。克唑替尼使用了两年。随后，由于硬脑膜转移，他改用阿莱替尼治疗，阿莱在服药两年后进展改用布加替尼。经过两个月的治疗，发现脑转移灶增多。然后在布加替尼的基础上加用卡铂+培美曲塞和贝伐珠单抗，但经过三个周期的治疗后，患者感到恶心，停止了布加替尼和卡铂。在贝伐单抗 + 培美曲塞治疗的两个周期中，患者出现持续的难以忍受的头痛，脑部 MRI 显示左侧软脑膜转移灶扩大。腰椎穿刺细胞学检查 ALK 阴性，

患者改用劳拉替尼治疗，头痛、恶心症状得到改善，达到PR。劳拉替尼唯一的不良反应是手部轻微肿胀。然而，3 个月后，无症状的脑转移增加了 25%，表明对劳拉替尼的快速耐药。

然后贝伐单抗（10mg/kg，每三周一次）+劳拉替尼方案，选择10mg/kg剂量是因为同时进行了全剂量抗凝。

劳拉替尼+贝伐珠单抗重新控制了疾病。最好的回应是 SD。通过体积分析，肿瘤缩小程度为8%（图2）.

PFS 为 5.4 个月，几乎是单独接受劳拉替尼的患者的两倍。

后来，发现颅内（体积增加 40%）和颅外进展（新的肝转移）。患者停止贝伐单抗治疗，接受劳拉替尼+吉西他滨治疗。

据了解，这是贝伐珠单抗+劳拉替尼治疗对劳拉替尼耐药的ALK重排肺癌患者的首次报道。两名患者均患有有症状的中枢神经系统疾病，接受了三代ALK TKI、化疗和放疗，后续治疗选择很少。贝伐珠单抗+劳拉替尼联合治疗5-9个月的PFS显着超过了单独使用劳拉替尼治疗的PFS。并且这两名患者的联合治疗耐受性良好。对于劳拉替尼耐药后ALK重排肺癌患者，目前尚无其他获批的靶向治疗药物，因此前瞻性探讨该联合治疗在劳拉替尼耐药情况下的疗效具有重要意义。

对于对劳拉替尼耐药的患者，劳拉替尼与贝伐珠单抗联合使用可能有助于避免靶标或非靶标耐药。靶向获得性耐药主要基于ALK激酶结构域突变。尤其是连续ALK-TKI治疗可能会导致多个ALK突变，这可能不适合单独使用ALK-TKI治疗。此外，持续使用 ALK-TKI 可能会更快地导致 ALK 融合以外的突变，包括 EGFR/MAPK 通路的激活。鉴于抗VEGF药物在调节肿瘤微环境中的潜在作用，在第三代TKI中加入抗VEGF药物可能会增加PFS。贝伐珠单抗+奥希替尼的联合治疗已在EGFR TKI耐药的EGFR突变肺癌患者中进行了研究，该联合治疗已被证明是安全有效的。

劳拉替尼+贝伐单抗的组合显示出良好的临床活性，并且在接受包括劳拉替尼在内的各种一线 TKI 治疗的患者中是安全的。这些发现都支持了抗血管生成疗法 + TKI 在驱动基因阳性患者中的治疗潜力。事实上，这种抗血管类型的治疗药物在EGFR/ALK等靶向治疗中有很多用途。

1. 抗击耐药，稳定病情

除了上面的ALK例子，在EGFR领域也有一些小样本研究来证实。EGFR靶向药物耐药后，阿帕替尼联合TKI可获得28.6%的有效率和100%的疾病控制率。虽然效率不是很高，但在稳定病情、不进展的能力上还是很有把握的。

2. 初始组合TKI，但使用TKI，患者复发时间的PFS指标更好。

以经典研究为例，TKI联合贝伐珠单抗，与TKI单药相比，在PFS方面有显着获益。目前，联合治疗也已写入指南的一线治疗推荐中。

3. 抗血管药物可以增加血脑屏障的通透性，对脑转移有一定的控制作用。

等。发表了贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗无症状非鳞状脑转移瘤的前瞻性 II 期研究（）。该研究纳入了无症状脑转移、ECOG 评分 0 至 1 分、无咯血病史、未接受抗凝治疗、无鳞状细胞癌混合病理的 IV 期非鳞状细胞型患者。其中，67例患者接受一线贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂化疗（B+CP：贝伐单抗15mg/kg，q3w；紫杉醇/m2、q3w，卡铂AUC=6、q3w ；最多不超过6个周期），24例二线接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼（B+E：贝伐单抗15mg/kg，q3w；厄洛替尼/d）。研究的主要终点是 6 个月的 PFS，次要终点是 ORR、OS 和安全性。结果显示，一线B+CP组和二线B+E组6个月的PFS率分别为56.5%和58.0%，且中位PFS期分别为6.7个月和6.3个月；中位OS周期为16.0个月和12.0个月；总ORR分别为62.7%和12.5%，颅内脑转移的ORR分别为61.2%和20.8%，颅外病变的ORR分别为64.2%和12.5%。从安全性角度来看，≥3级不良事件的发生率较低。人们关注的颅内出血发生率在B+CP组1.5%，在B+E组为0。上述结果进一步表明，贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗未经治疗的无症状脑转移非鳞状患者具有良好的疗效和可接受的安全性。遗憾的是，由于当时研究入组条件的限制，二线B+E组并未根据表皮生长因子受体（EGFR）突变筛选出适合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者状态，这可能会降低 B+E 组的二线疗效。无论如何，这项前瞻性研究表明，贝伐单抗可能通过血脑屏障，是无症状脑转移晚期非鳞状患者的新选择。

贝伐单抗在脑水肿或放射性坏死的治疗中更是不可或缺。多个病例报告和小规模II期研究证实，贝伐珠单抗可以改善瘤周水肿，减少放射外科术后脑坏死面积。

因此，对于驱动基因阳性、更易发生脑转移的患者，及时加用抗血管化药物也是治疗智慧之一。