索拉非尼在晚期肝癌中的应用1,学习交流PPT

《索拉非尼治疗肝癌课件》由会员分享，可在线阅读。更多相关《索拉非尼治疗肝癌课件（67页珍藏版）》，请在线搜索人文图书馆。

1、索拉非尼在晚期肝癌中的应用，1、研​​究交流PPT，HCC的分子生物学机制，肝细胞癌的发生是多种因素综合作用的结果：1肝硬化导致组织损伤一或更多 主要参与多种癌基因或抑癌基因突变信号转导的异常通路：Raf/MEK//-/AKT/mTOR,ERK=-=-,1.,etal.;155:187-9< @9.2.,etal.;25:3866-84.,2,学习交流PPT,一、概述,索拉非尼

2、是的，靶向丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶，影响肿瘤细胞信号传导和肿瘤脉管系统。,3,学习交流PPT，二、作用机制，小分子靶向药物索拉非尼具有双重抗肿瘤作用。一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子受体（-1，-2、-3）和血小板源性生长因子受体（-），阻断肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞的营养。供给并达到抑制肿瘤生长的目的。，4，学习交流PPT，多激酶抑制剂: 酪氨酸激酶受体-2、-3、-b,

3、-Raf1,..2004;64:7099-710<@9.，同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，索拉非尼：多靶点多激酶抑制剂，5，学习交流PPT，"种子-土壤”理论,22..,etal.003;3:453-458.,+,肿瘤生长,+,土壤,种子,肿瘤细胞,血管生成,6,学习交流PPT ，索拉非尼具有双重抗肿瘤作用，靶向肿瘤细胞（种子）和抑制肿瘤细胞增殖，靶向肿瘤生长微环境（土壤）和抑制肿瘤血管生成，2<@9.等，66:-58.,7,学习交流PP

4、T,三、临床试验，评估索拉非尼对晚期肝细胞癌患者的疗效：一项临床试验两项随机、安慰剂对照、分期临床试验，8，学习交流PPT，内容， of two , 9, PPT, , of two , 10, 学习交流 ppt, 1:1 (n=60 2), (n=299)，安慰剂（n=303)，纳入标准晚期 HCC（：378-90.，全球 III 期研究循证水平 1iA，11，研究通信 PPT，：总生存时间（ OS), *统计显着性的检验水平截止值为 p=0.0077；CI=置信区域

5、时间，总生存率，时间（周），1.000.750.500.250，，风险比HR：0.@ >69(95%CI:0.55,0.87)p=0.*,;359:378-390,12,学习交流PPT,阶段试验疾病进展时间、疾病进展率、风险比 (S/P)： ，有风险的患者索拉非尼：安慰剂：，索拉非尼的中位时间：5.5 个月，安慰剂的中位时间：2.8 个月, 13, 学习交流 PPT,: 疗效（独立评价）, ;359:378-390, 14, 学习交流 PPT, 药物安全, 索拉非尼, 安慰剂, 急性治疗

6、严重不良反应（SAE，%）、药物相关急性SAE（%）、药物相关不良反应（%）、所有3/4级、所有3/4级、腹泻、疼痛（腹部） , 体重减轻, 厌食, 恶心, 手足皮肤反应, 呕吐, 脱发, 肝功能不全, 出血, 15, 学习交流PPT, 研究总结, 与安慰剂相比, 索拉非尼显着延长晚期HCC患者的生存期中位数OS：10.7 个月 vs7.9 个月 HR0.69，与安慰剂相比，p=0.总生存期延长 44%，索拉非尼延长晚期 HCC 患者的 TTP 位TTP：5.May vs 2. HR0.58，P=0.73% 延长索拉非尼耐受性良好，16，学习交流PPT，内容，研究学习比较两项研究，1

7、7，学习交流PPT，2:1随机化（n=226)，索拉非尼（n=150)，安慰剂（n=76)@）>，纳入标准对于晚期 HCC (: 25-34., 18, PPT, Asia : Time (OS), l.;-, 2008;, IL., 19, PPT, Asia 研究：疾病进展时间 (TTP), l.;-, 2008;, IL., 20, 学习互动

8、 PPT, 亚太研究：疗效评估(), *DCR=CR+PR 4 周 SD 至少 12 周从基线开始, 21, 学习交流 PPT, 不良反应, 22, 学习交流 PPT,亚太研究：结论，l.;-, 2008;, IL.，索拉非尼可延长亚太晚期 HCC 患者的总生存期中位总生存期：6.5 个月 vs4.2 个月 HR< @0.68,P=0.014索拉非尼延长 47% 的总生存期延长了亚太地区晚期 HCC 患者疾病进展的中位时间：2.8 月 vs1.@ >4 月 HR< @0.57,P0.001 延长疾病进展 74 索拉非尼易出现不良反应

9、对照，良好耐受，23，学习交流PPT，内容，两项研究的研究比较，24，学习交流PPT，基线特征显示亚太地区晚期疾病患者，1.；359:378-etal.;-,2008;,IL.,25, PPT,效果相似且显着延长 OS 和 TTP,26, PPT,* 可以有效评估患者的安全性，严重不良反应发生率相似且耐药 受制于良好，27，研究交流PPT，虽然亚太研究的患者入组晚于研究阶段，索拉非尼在OS和TT

10、P 在两项研究中显示出非常相似的风险比 高度可重复和可比较的循证医学实际应用和演示 所有晚期 HCC 患者在治疗中显示出临床益处，亚太研究和研究：结论， 1.;359:378-etal.;-,2008;,IL.,28, 学习交流 PPT，HCC 并发肺转移：联合治疗有效控制疾病进展（段峰、王茂强等研究） )、段峰、王茂强等。中国肿瘤学杂志。2009;31(9):716-8.,29, 学习交流PPT, HCC

11、 联合肺转移：联合治疗延长OS和PFS（段峰、王茂强等），连续入组52例非选择性肝癌肺转移患者，TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移，给予索拉非尼（TACE后7天），OS12.0个月，0.0个月，段峰，王茂强等。索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞和支气管动脉灌注化疗治疗原发性肝癌肺转移。已录用，待发表（英文），30，学习交流PPT，TACE：非手术治疗HCC的首选方法，虽然手术是HCC治疗的首选方法，但只有30位患者有机会接受手术TACE，

12、最广泛的方法：61.9肝癌患者接受TACE介入治疗占介入治疗方法的91.44，于正平。肝胆胰外科杂志。2003；15(1.2@>:65-7.中国抗癌协会2010年全国肝癌调查数据.,31,学习交流PPT，TACE治疗HCC的挑战与局限，挑战难度大复发转移率，有研究称，TACE后有高达25.6%的肺转移患者远期疗效有限，5年生存率较差，一般在5-15%之间难以完全治疗且不能治疗全身的局部局部病变。临床治疗学2010；人民 s 健康出版社。吴孟超。原发性肝癌治疗进展与展望. 第二军医大学学报。2002；23（1.2@>：1-4、32、学习交流PPT、：全球性第一TACE联合索拉非尼研究，第1项T

13、ACE全球试验第1次使用药物洗脱微球的全球试验第1次结合局部和全身治疗的全球研究第1次研究同时索拉非尼联合TACE，33，学习交流PPT，各国入学情况，34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国，13个国家，85个中心，分布在欧洲，北美和亚太地区，0,10,20,30,40,50，新加坡，奥地利，加拿大，澳大利亚，比利时，台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机病例数,,34,学习交流PPT,试用

14、算法、索拉非尼、安慰剂、纳入标准不可切除、多发结节-、无腹水或肝性脑病=0 排除标准血管浸润、肝外转移（VI/EHS）方案针对已接受局部治疗的肝移植病灶, 既往 TACE 或全身治疗, 随机化, 疾病进展的主要终点 (中央影像学评估), 次要终点, VI/EHS 总生存时间至无治疗进展时间安全, 1,3,5,7,9,11,13 ,15,17,19,TACE,(可选),图像,周期(=4 周),n=307,n=154,n=153, 在索拉非尼或安慰剂开始 37 天后第一次治疗，然后在第 1 天 (第 4 天）周期 3、7 和 13，分别

15、ACE 治疗，随后每 6 个周期 如果研究者认为有必要，患者可以在第 7 和 13 周期之间以及在第 13 和 19 周期之间接受额外的治疗 分层因素地理区域（欧洲、北美、亚太地区） -胎蛋白（/mL和/mL），研究设计随机、双盲、安慰剂对照II期研究根据方案，组间比较采用单边时序检验进行，设置为0. @>15 (85% ),,35,学习交流PPT,主要终点：中央影像评估TTP，对于TTP，HR为0.797，P=0.072，达到主要终点（单面=0.15）,

16、,36,学习与交流 PPT,TTP：在亚太地区人群中的疗效更好（探索性亚组分析）,亚太地区,,37,学习与交流 PPT,OS：在亚洲延长生存期-太平洋人群（探索性亚组分析），亚太地区，38 岁，学习交流 PPT，治疗中出现的不良事件，大多数 AE 为 1-3 级两组，39，学习交流PPT，总结，研究证实TACE联合索拉非尼治疗不能手术的HCC患者

17、患者的疗效较单纯TACE明显提高。TACE联合索拉非尼治疗方案：达到预定的主要终点：显着提高TTP安全性和耐受性，40、学习和交流PPT，：亚洲II期临床研究，一项前瞻性、开放标签的疗效和II期临床研究索拉非尼联合 TACE 治疗肝癌的安全性 全球共有31个中心参与，197名患者入组。中国有12个中心参加，共有70个中心参加。患者病例，中期结果（数据截至2010-12）..<@9.，41，研究交流PPT，试验设计，不可切除肝癌患者纳入标准，

18、) 倍有效率和疾病稳定率，血清AFP变化，第一次TACE后4-7天，1个周期：6-8周，TACE*阿霉素30-60mg，索拉非尼：服用4-7上一次TACE后天，下一次TACE前4-7天中断，索拉非尼，N=300，TACE阿霉素30-60mg，*选择性给予碘油滋养肿瘤的血管乳剂（5-20​​mL）和阿霉素（30 -60mg) 化疗和可吸收微粒（明胶海绵）栓塞；#安全性根据 0.0 进行评估。TTP=疾病进展时间，PFS=疾病进展时间，OS=总生存期，中期结果（截至 2010 年 1 月的数据2）..<@9.,42

19、，学习交流PPT，中期结果：联合治疗延长疾病进展，完成第1周期后的时间，无进展率，存活患者，95% CI下限，95% CI上限，亚太-中位 TTP 最多 <@9.3 个月，95% CI 上限，95% CI 下限，完成第 1 周期后的时间，亚太地区 - 中位 PFS 最多 9 个月，PFS，存活患者，无进展率，中期结果（数据截至2010-12）..<@9.，43，学习交流PPT，中国亚组分析：疗效更好，中国亚组-中位PFS达到10.3个月, 中国亚组 - 中位 TTP 为 10.6 个月，存活患者，95% CI 下限，95% CI 上限，存活患者，95% CI 下限，95% CI 上限，中期结果（数据截至 2010-12）..<@9.,

20、44，学习交流PPT，中国亚组分析：中位OS 16.5个月，生存患者，95% CI下限，95% CI上限，中期结果（数据截至2010年） ) -12）..<@9.，45岁，学习交流PPT，联合治疗安全性好，中期结果（数据截至2010-12）..<@9. , 46, 学习交流PPT，总结，亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：<@9.3个月；中位PFS：<@9.0个月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：1 0.6 月；中位 PFS：10.3 月；中位 OS：16.5 月，47，学习交流 PPT，1.11@>索拉非 适合索拉非尼治疗的 HCC 人群应该是：肝功能 - 或 B 级 7 分

21、东部肿瘤协作组的行为状态（）评分为02；有门静脉癌栓或远处转移，有淋巴结转移，患者因各种原因不能手术，如患者有合并症，或身体状况不佳（PS12分），或不愿手术等）。,48,学习交流PPT,1.13@>索拉非尼常见不良反应,皮肤黏膜中毒性腹泻,血压升高,49,学习交流PPT,HFSR,减量患者比例,8%, 5%,11.4%,7.4%,3%，III期RCTs研究表明：在服药患者中，导致剂量减少的最常见不良反应是腹泻和皮肤反应；

功能可能不受影响。可能会轻微影响日常活动。

23、润肤霜或润滑剂 涂抹富含水分的乳液 对症治疗：外用含尿素乳液或润滑剂 必要时进行抗真菌或抗生素治疗 推荐：尿素软膏或敌氟松 请咨询足科医生治疗酸酯以防止持续增稠脚上的皮肤。随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解，.etal.;30:519-524.,53,学习交流PPT,2、腹泻、腹泻是常见的副作用酪氨酸激酶抑制剂。可能机制：肠腺分泌增加，大便特征改变，54，学习交流PPT，与基线相比，大便次数增加4次/天，每次大便次数较基线每天增加7次或以上，有大便失禁，

24、，级别，描述，危及生命，如血流动力学紊乱，腹泻分类，*，55，学习交流PPT，日常处理 避免会加重腹泻的食物（辛辣、油腻、咖啡因） 避免大便 洛哌丁胺（伊美汀）、黏膜保护剂（如思密达）在使用润肤剂和纤维素类药物治疗的患者出现第一个临床症状时开始使用。4 小时 2 毫克；重症患者初始剂量 4 mg，随后每 2 小时 2 mg，腹泻治疗，56，研究交流 PPT，手足皮肤反应和腹泻发生率与疗效呈正相关，EJC，42，2006，548-556 , 57, 学习交流PPT,3、血压升高,58,学习交流PPT,高血压的监测与治疗,.etal.(200

25、7).doi:10.1016/j..2007.11.037，基线血压监测——关注所有隐匿患者高血压 治疗前 6 周每周监测血压 对于有高血压病史的患者，每天自我监测血压，监测！,59，学习和交流 PPT，高血压监测和管理，标准降压治疗：血管紧张素受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、 等。优化药物选择（非肝代谢）：缬草沙坦（.）； (,) HCTZ (, 12.); 替米沙坦（），.etal。(2007).doi:10.1016/j..2007.11

26、.037，血压难以控制。氨氯地平（诺霍西，2.）降压治疗后血压持续升高或出现高血压危象，考虑减量或停药，治疗，60，学习交流PPT，其他应用中应注意的问题在索拉非尼中，绝大多数患者有潜在的肝病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全等，导致肝癌治疗的复杂性。一些患者最终不是死于癌症，而是死于潜在的肝病导致的肝功能衰竭。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状态是必须考虑的重要因素。,61，学习与交流PPT，：

27、胆红素血症分类：1级（ULN-1.5ULN）、2级（1.5-1.40@>0ULN）、3级（1.40@>0- 10.0ULN), 4级(10.0ULN)., 62, 学习交流PPT，索拉非尼致胆红素升高的具体机制尚不清楚，可能的机制：间接胆红素在体内代谢肝脏通过 UGT 酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需要经过UGT途径。UGT酶的潜在竞争性抑制可能影响肝脏中胆红素的代谢，导致总胆红素升高。关于胆红素升高，63.学习交流PPT，索拉非尼在胆红素升高患者中的应用，总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L可识别黄疸，64，学习交流PPT，肝功能相关问题总结，注意胆红素水平肝功能急性损伤、减量或停药时的凝血功能（INR、血小板）经FDA批准用于治疗不可切除的HCC；然而，没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L可识别黄疸，64，学习交流PPT，肝功能相关问题总结，注意肝时胆红素水平和凝血功能（INR，血小板）功能严重受损、减量或停药 已获 FDA 批准用于治疗不可切除的 HCC；然而，没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 总胆红素正常上限为25ug/L，50ug/L可识别黄疸，64，学习交流PPT，肝功能相关问题总结，注意肝时胆红素水平和凝血功能（INR，血小板）功能严重受损、减量或停药 已获 FDA 批准用于治疗不可切除的 HCC；然而，没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 肝功能相关问题总结，注意肝功能急性损伤、减量或停药时的胆红素水平和凝血功能（INR，血小板）经FDA批准用于治疗不可切除的HCC；然而，没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 肝功能相关问题总结，注意肝功能急性损伤、减量或停药时的胆红素水平和凝血功能（INR，血小板）经FDA批准用于治疗不可切除的HCC；然而，没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT, 没有强有力的证据表明辅助治疗可以降低根治性肝细胞癌后的复发率。晚期HCC患者的中位生存期通常为1年，有必要探索更有效的索拉非尼单药或联合治疗。,66,学习交流PPT,谢谢,67,学习交流PPT,