晚期肝癌的靶向治疗汇总，肝癌诊疗流程及注意事项

主要内容

1、肝癌概述

2、晚期肝癌靶向治疗总结

3、晚期肝癌免疫治疗进展

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肝癌概述

一、原发性肝细胞癌 (HCC) 的流行病学：

* 众所周知，我国是肝癌大国，全世界一半以上的肝癌发生在我国。

* 我国80%以上的HCC发生在乙肝病毒感染的背景下，其中大部分经历了肝炎和肝硬化的过程，也就是俗称的肝癌三部曲。

* 肝癌恶性程度高，被誉为“癌症之王”。早期不易发现。如果晚期疾病患者不经过合理治疗，存活时间不足半年，5年存活率仅为12%。

*《2018年全国癌症报告》的统计数据显示，肝癌是我国男性第三常见的恶性肿瘤，也是第二致命的恶性肿瘤。

二、肝癌的诊断流程

* 病理诊断：肝肿块活检或手术标本的活检或/和细胞学仍是诊断肝癌的金标准。

*临床诊断：结合患者的肝炎或肝硬化病史、影像学检查及血清AFP水平，排除妊娠、胚胎肿瘤及活动性肝炎后即可临床诊断为肝癌。

* 建议有乙型肝炎和慢性肝炎病史的患者在50岁以后每6个月进行一次肝癌筛查，包括肝脏超声和甲胎蛋白监测。普及和开展肝癌早诊早筛是我国肝癌防治工作的重要战略之一。

三、肝癌的诊治过程

* 肝癌的诊断和治疗方法有很多，从手术切除到射频消融，再到TACE，再到放射治疗和全身治疗。是典型的多学科支持的综合治疗体系。全身治疗包括化疗（唯一被证明有效的化疗方案）以及靶向和免疫治疗。

* 肝癌治疗方法的选择主要依据体力评分（PS评分）、肝代偿功能（Chid-Pugh分级）和TNM分期。在肝癌中，需要注意的是，肝癌大多是在慢性肝病的基础上发生的。病灶中心为肿瘤组织，周围为异常肝组织。如果肝功能进入失代偿期，就不再适合进行病因治疗，所以保存完好。肝功能是患者接受有效治疗的先决条件。

四、肝癌的分子机制尚不清楚

*与乳腺癌和非小细胞肺癌相比，HCC发生发展的分子机制更为复杂，涉及多个信号通路的变化。

* 肝癌的异质性很强，这种异质性不仅存在于患者之间，也存在于肿瘤不同部位之间、不同细胞之间；

* 目前未发现强突变，驱动基因不清楚，单靶点TKI的选择和功效有限。

五、肝癌常见基因突变

随着下一代测序技术的发展，科学家们已经发现了 20 多种 HCC 变异。肝癌的突变主要集中在Wnt/β-、p53细胞周期、Ras/Erk信号通路，以及与维持端粒酶稳定性和血管生成相关的通路。突变的类型包括点突变、缺失、拷贝数扩增和表观遗传变化。这种广泛且非特异性的遗传变异使HCC的精准医疗变得困难。目前可以靶向的靶点主要是VEGF通路，所以下面列出的肝癌靶向治疗基本涵盖多靶点TKI。

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晚期肝癌靶向治疗总结

1、索拉非尼：

肝癌治疗史上首个靶向药物，连续10年稳居晚期肝癌一线治疗榜首。索拉非尼的出现改变了晚期肝癌患者的生存结局。

研究：索拉非尼治疗晚期不可切除肝癌的全球、多中心、开放标签、随机对照 3 期临床研究：

* 中位 OS：10.7 个月 vs. 7.9 个月，HR 0.69，P=0.，总生存期比安慰剂长 44%

* 中位 TTP；5.5 个月 vs. 2.8 个月，HR 0.58，P=0.，进展时间延长 73%

研究（东部人口）

* 中位 OS：6.5 个月对比 4.2 个月，HR 0.68，P=0.014，OS 比安慰剂长 47%

* 中位 TTP；2.8 个月 vs. 1.4 个月，HR 0.57，P

2008 年至 2012 年的一项前瞻性 3 期真实世界研究进一步改善了上述临床研究的数据，亚洲人群的 OS 时间从 6.5 个月增加到 10.7 个月。

与索拉非尼相关的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高和手足综合征。但患者在索拉非尼治疗后很快就会面临耐药问题。十年前，索拉非尼耐药后，陷入了无药可救的尴尬境地。

2、瑞戈非尼

在过去十年多次临床试验失败后，2017年瑞戈非尼的研究取得了成功。瑞戈非尼的成功也标志着肝癌治疗进入后索拉非尼时代。

研究：瑞戈非尼是一项全球性、随机、双盲、开放标签的 3 期临床研究，用于治疗索拉非尼治疗进展或不耐受后的肝癌患者。

* 瑞戈非尼将索拉非尼耐药患者的死亡风险降低了 37%，疾病进展和死亡风险降低了 54%。中位 OS：10.6 个月 vs. 7.8 个月，HR 0.63，P

* NS序贯治疗的探索性分析，即在索拉非尼进展后10周内开始瑞戈非尼，可达到患者26个月的mOS

* 主要不良反应为手足综合征、疲劳、高血压等，但与在其他肿瘤中观察到的一致，未出现新的安全问题。

* FDA 于 2017 年 8 月 16 日批准瑞戈非尼用于肝癌的二线治疗。

3、乐伐替尼

2018年，沉寂十余年的肝癌一线治疗再次取得突破，乐伐替尼是迄今为止除索拉非尼外唯一成功的肝癌一线治疗药物。

研究：这是一项国际 3 期非劣效临床研究，对乐伐替尼与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的头对头比较。

*OS 差异不大， 与索拉非尼 13.6 个月与 12.3 个月，HR：0.92，PFS 为 7.4 个月 VS。3.7 个月，HR：0.66，ORR 和 TTP 明显延长，但最终并未转化为 OS 获益，可能与药物副作用和后续选择有关治疗选择。

* 乐伐替尼在中国人群中的疗效更显着，OS 为 15 个月 vs. 10.2 个月，HR：0.73，P=0.0262，

PFS 为 9.2 个月与 3.6 个月，HR：0.55，P=0.0001。

* 乐伐替尼更适合有乙肝病毒感染史的患者。

* 乐伐替尼的主要不良反应为高血压，3-4级不良反应较索拉非尼多，但仍在安全可控范围内。

* 有更多的不良反应，并且在肝功能差的患者中耐受性较差。ORR和DCR都与患者的肝功能密切相关。因此，B类患者在选择乐伐替尼时应更加谨慎。

* 于 2018 年 8 月 17 日获得 FDA 批准用于肝癌的一线治疗。在 NCCN 指南中推荐用于 A 类患者。

4、卡博替尼

研究：一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验在全球 19 个国家的 100 多个临床中心进行。卡博替尼用于已接受至少两种全身治疗的晚期肝癌患者。

*OS 为 10.2 个月 vs.8.0 个月，HR：0.76，P=0.0049，PFS 为 5.2 个月 vs. 1.9 个月，人力资源：0.44，P

* 卡博替尼最常见的不良反应为手足综合征、高血压、乏力等。62%需要调整剂量、手足综合征、腹泻和乏力；16% 因不良反应停药。

* 卡博替尼为晚期肝癌二线治疗提供了新选择，2019年1月14日FDA批准卡博替尼用于肝癌二线治疗。

5、雷莫芦单抗

研究：雷莫芦单抗与安慰剂相比的二线疗效未达到预期。然而，在分层分析中，在 AFP ≥/ml 的患者中使用雷莫芦单抗显着延长了患者的 OS，具有统计学差异。根据研究的分层分析结果，设计了研究。

研究：雷莫芦单抗在基线 AFP≥/ml 人群二线治疗中的国际、双盲、多中心 3 期临床研究。

*OS 为 8.1 个月 vs. 5.0 个月，HR：0.71，P=0.0199；PFS 为 2.8 个月 VS.1.5 个月，HR：0.452，P

* 对女性、非日本亚裔人群和 HCV 感染患者的益处较小

* 2019年5月13日，FDA批准雷莫芦单抗用于AFP≥/ml人群的二线治疗，这也是首个生物标志物驱动的肝癌治疗。

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晚期肝癌免疫治疗总结

肿瘤有十个特征，免疫治疗主要是根据肿瘤细胞是否存在免疫逃逸而设计的。

肝脏的免疫特性：

* 肝脏本身的“先天缺陷”，作为人体清除病原体、调节免疫力的主要器官之一，肝脏天生处于免疫抑制状态。

* 肝脏大多发生在慢性炎症的情况下，导致肝脏中 T 细胞的高密度浸润。

* 特定抗原存在于肝癌表面，因此被认为具有“免疫原性”。

因此，免疫疗法在肝癌中也被寄予厚望。

1、

研究队列 1/2：单药治疗晚期肝癌的 I/II 期研究。该研究也是第一个发表肝炎病毒患者免疫治疗数据的研究，因此被认为是肝癌免疫治疗的里程碑。

* I期剂量爬坡实验没有达到最大耐受剂量，可以说安全性不错。

* II 期试验 ORR 为 20%，中位持续时间为 9.9 个月，疾病控制率为 64%，9 个月生存率为 74%。

*索拉非尼初治患者的中位 OS 为 28.6 个月，而索拉非尼经验丰富的患者约为 15 个月。

*亚洲和全球人群对免疫治疗的反应率没有差异

*不同的病因背景和 PD-L1 表达也与肿瘤反应无关。

* 根据研究，FDA批准用于肝癌的二线治疗，这也是第一个批准用于肝癌的免疫抑制剂。

2、

研究：晚期肝癌二线治疗的单组、多中心2期临床研究。

*索拉非尼进展后使用的PFS为4.9个月，总生存期12.9个月，ORR为16.3%，疾病控制率为61.5%。

*起效时间基本在12周或3个月内

*在这项研究中，我们试图探索预测K药疗效的生物标志物。CPS 与 ORR/PFS 显着相关，而 TPS 则没有。但纳入病例数较少，为回顾性研究。

* FDA 已批准药物 K 用于索拉非尼后 HCC 患者的二线治疗。

遗憾的是，免疫单药3期临床试验全部失败！

* 研究：比较索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的 3 期研究

* 研究：晚期肝癌二线治疗与安慰剂比较的3期临床研究

虽然两者都显示出延长的生存期，但没有统计学差异，也没有达到预期的终点。因此，免疫单一疗法的使用仍然有限。

联合免疫疗法是方向

免疫反应是一个多步骤、多细胞、多因素参与的过程，而免疫抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）是在效应期缓解肿瘤并最终杀死肿瘤细胞的防御机制。因此，结合上述任何一个环节都可能会提高免疫疗法的疗效。其他肿瘤类型的联合免疫疗法已取得突破。主要的组合策略包括：

*免疫联合免疫（CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂）

*放化疗联合免疫

*靶向药物联合免疫

*抗血管生成药物联合免疫

*溶瘤病毒局部注射联合免疫

下面我们来看看几种免疫联合疗法在肝癌中的表现

3、免疫联合免疫：联合

研究队列4：纳入索拉非尼治疗进展的患者，根据不同的治疗剂量分为3组，直至出现无法耐受的不良反应或疾病进展。

*结果显示，在所有 3 组对治疗有反应的多名患者中观察到深度缓解。其中，在疾病进展（PD）患者中，A组患者的相对肿瘤生长最小。

* A组患者中位总生存期（mOS）最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%，与O药单药15.相比6个月OS，O+Y组合效果更佳。

* A、B 和 C 组的 ORR、DCR 和 mDoR 相似，均实现超过 30% 的高客观响应率；DCR 分别为 54%、43% 和 49%。

* 无论肿瘤组织中 PD-L1 表达水平如何，均具有显着疗效。在基线 PD-L1 <1% 和 PD-L1 ≥1% 的患者中观察到 ORR 和 mOS 的益处。

* 联合免疫的不良反应在可控范围内，A组不良反应发生率最高。

4、免疫联合抗血管生成：联合贝伐单抗

研究（）：贝伐单抗联合治疗晚期不可切除肝癌的Ib期临床研究。

* 研究者委员会评估的ORR为32%，PFS为14.9个月，分别是目前批准的一线标准靶向治疗药物的两倍多。

*基于这项研究，FDA 授予 T 药物联合贝伐单抗用于 HCC 一线治疗的突破性治疗指定。

*目前T药物联合贝伐单抗一线治疗的III期研究正在进行中。

5、免疫联合化疗：联合方案/方案

联合化疗的II期临床试验，包括未接受全身治疗的晚期HCC和BTC患者，给予（3 mg/kg，静脉滴注），联合经典方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）或方案（吉西他滨+奥沙利铂）。结果：34例可评估的HCC患者中，确诊ORR为26.5%，DCR为79.4%。

6、免疫联合靶向：联合乐伐替尼

研究：Ib 期单臂临床研究联合乐伐替尼用于高级一线治疗。

研究者和独立审查委员会评估的 ORR 分别为 36.7% 和 50%，DCR 分别为 96.7% 和 93.3%。中位 PFS 为 9.7 个月，6 个月和 12 个月生存率分别为 83.3% 和 59.8%。目前，K药联合乐伐替尼一线治疗HCC的III期临床试验正在进行中。

乐伐替尼和K药两大明星药的强强联合，不止一次给我们带来惊喜。两者功效的叠加，可能与其内在的分子机制有关：

* 抑制 TAM 和 Treg 细胞释放免疫抑制因子 TGF-β/IL-10

* 促进免疫激活剂的释放

* 促进血管正常化，使活化的T细胞更容易进入局部组织

* 促进肿瘤抗原的释放，同时保持抗原的完整性，让“冷肿瘤”变热

目前批准用于肝癌的免疫治疗药物只有两种，临床证据薄弱。只有I/II期临床数据。三期临床试验尚未成功，大规模三期试验仍在进行中。之中。

臧元生导演评价：

HCC恶性程度高、预后差、治疗困难，属于难治性肿瘤。由于缺乏理想的治疗靶点，肝癌被认为是精准医疗时代生长缓慢的肿瘤类型之一。但近三年来，肝癌治疗的发展已经超过了过去三年的总和。尤其在医疗方面，肝癌一、二线治疗中靶向药物的报道频出，免疫检查点抑制剂的出现和应用拓宽了传统肝癌治疗的边界，呈现出强劲的发展势头. 然而，目前肝癌的治疗还没有形成自己的特色，而治疗的选择可以说是“万种精油”的应用，缺乏个体化用药指导。NGS的必要性在肝癌的治疗中仍然存在争议。虽然少数患者可以通过“篮子试验”进入创新临床试验，但对于大多数患者来说，NGS可以为他们提供的信息较少。免疫不是一个好的指南。因此，要实现肝癌精准治疗的目标，路漫漫其修远兮！如何选择联合治疗策略，何时开始使用免疫疗法，如何筛选疗效预测分子，都是未来亟待解决的问题。

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