全球首个获得成功的免疫联合疗法“T+A”方案

第五届欧洲肿瘤内科学会-亚洲大会（ESMO Asia 2019））于11月22-24日在新加坡召开，国际权威专家齐聚于此，分享多学科综合诊疗的最新进展。一项免疫联合治疗一线治疗领域的Ⅲ期研究（）引起了与会人员的高度关注，不仅显着提高了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），同时也改善了肿瘤缓解率（%，CR6%），超越以往治疗方案，成为全球首个成功的肝癌免疫治疗临床III期研究。复旦大学肝癌研究所副所长进行了深入点评。

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“T+A”方案是近11年来不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的重大突破；

是全球首个在不可切除HCC一线治疗中优于索拉非尼的研究；

OS和PFS的共同主要终点明显优于索拉非尼；

与索拉非尼相比，“T+A”方案显着降低了42%的死亡风险和41%的肿瘤进展风险。

《国际肝病》：对于无法切除的肝细胞癌患者，本次ESMO亚洲大会的免疫联合治疗“T+A方案”取得突破性进展。您能否向我们解释一下这项研究的结果？

孙会川教授：自2008年索拉非尼获批用于治疗晚期不可切除的肝癌以来，11年来，尽管进行了大量的研究，但没有一种药物或治疗方法可以超越索拉非尼，直到今天我们看到打破这一僵局的研究。

本研究表明，+贝伐单抗联合治疗（“T+A”方案）与更好的总生存期、无进展生存期、肿瘤缓解率、患者生活质量和患者报告的多方面相关，如自我感觉，它超越了索拉非尼。

因此，从这个角度来看，联合治疗无疑给肝癌的治疗带来了很大的进步，可以说是近11年来最重要的进步。“T+A”方案组中位随访8.6个月后，OS尚未达到，而索拉非尼组为13.2个月；PFS方面，“T+A”方案组6.8个月，索拉非尼组4.3个月。

与索拉非尼相比，“T+A”方案免疫联合治疗降低了42%的死亡风险（OS）[风险比（HR）=0.58；95%CI：0.42～0.79；P=0.0006）]，同时将疾病进展或死亡 (PFS) 的风险降低 41% (HR=0.59; 95%CI : 0.47 ～0.76；P<0.0001）。

肿瘤的客观缓解率（ORR）为27%，这意味着联合治疗组有27%的患者肿瘤消失，或缩小了30%以上。

最引人注目的数字之一是6%的患者肿瘤会完全消失（CR），这意味着接受全身治疗的晚期肝癌患者可能会痊愈。

《国际肝病》：根据本次公布的数据，已成为全球首个成功的肝癌免疫治疗临床III期研究。能否请您谈谈“T+A”计划的临床意义？

孙会川教授：“T+A”方案的临床意义肯定还是很大的，可能会改变整个肝癌——至少是晚期肝癌治疗的现状。中国批准的药物只有两种，“T+A”计划非常重要。可能有第三种治疗选择。

不仅如此，事实上，这样的联合治疗方案可能会对整个肝癌治疗模式产生影响。现在我们有了这么好的有效的药物，很有可能推动全身治疗，不仅仅局限于晚期肝癌。

对于中期肝癌患者，全身治疗和局部治疗相结合是可能的。在早期肝癌中，我们可以将手术与联合治疗相结合。这样，就有可能提高肝癌患者的总体生存率。

《国际肝病》：靶向治疗是精准治疗的重要手段之一，也是晚期肝癌治疗的一线治疗选择。能否谈谈靶向药物在肝癌治疗中的现状？

孙会川教授：对于不能切除的肝癌的一线治疗，目前全球已经批准了两种药物，一种是索拉非尼（），另一种是乐伐替尼（）。这两种药物也在中国获得批准。现状是，虽然乐伐替尼比索拉非尼好一点，但对于患者和医生来说，仍然不尽如人意。

主要体现在三个方面：一是与其他肿瘤相比，肝癌的肿瘤缓解率仍然较低；二是很多晚期一线治疗没有探索，在索拉非尼进展后可以使用瑞戈非尼。但是，在乐伐替尼取得进展后，将使用什么药物尚不得而知。第三，这个药还是比较贵的，因为乐伐替尼还没有进入医保。为了解决这个问题，必须开发新的治疗方法。

今天在ESMO亚洲会议上公布了一项新的研究，提出了阿特珠单抗+贝伐单抗的联合免疫治疗方案，与单用索拉非尼相比，在多方面超越靶向单药的疗效，为肝脏一线治疗带来了巨大希望癌症患者。

《国际肝病》：免疫疗法激活自身免疫细胞靶向并杀死肿瘤细胞。成为靶向治疗后的又一精准治疗手段，但目前看来单药治疗肝癌的疗效有限。你认为是什么原因？

孙会川教授：截至目前，我国还没有批准PD-1抗体单药治疗肝癌。美国批准使用PD-1单克隆抗体作为治疗晚期肝癌的二线药物。国内未获批的主要原因是两项III期对照研究结果均为阴性，即单药在一线治疗中没有击败索拉非尼，在二线治疗中也没有超过安慰剂线治疗。

那么为什么这两项研究都是阴性的呢？大部分原因与研究本身的缺陷有关，例如设计问题，或者期望过高，但最重要的是，两项研究中的对照组患者在进展后可能接受了更多其他有效的后治疗。线疗法。

比如-459研究中的一线单药治疗，对照组接受索拉非尼治疗，很多患者进展后接受PD-1抗体治疗，会严重干扰治疗组患者的总体生存比较，导致在主要终点失败中。达到了预期的结果，这是研究结果负面的主要原因。

《国际肝病》：据了解，一名中国患者在使用“T+A”方案后临床治愈。您如何看待该病例对未来临床治疗和研究的影响？

孙会川教授：这绝对是一个革命性的结果。如果晚期肝癌可以通过全身治疗治愈，这是前所未有的结果。我当然期待越来越多的患者通过这种治疗得到治愈。

但是，我们也需要考虑这样的治愈是否是长期治愈，因为我们遇到过很多患者，他们之前接受过一些治疗，他们的肿瘤在影像学上是看不到的，但实际上，肿瘤细胞可能仍然存活。随着时间的推移，甚至在停药后，肿瘤细胞可能会重新生长。

所以，我们首先要观察的是，这样的病人的疗效能持续多久；二是对于这样的病人是否应该结合局部治疗甚至手术治疗来切除病灶。让患者痊愈时间更长。当然，这些都需要在未来进一步探索。

专家简介

孙会川教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会常委、秘书长、青年委员会主任委员、中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会常务委员

上海市肿瘤靶分子学会副理事长