EGFR基因敏感突变，奥西替尼耐药后该如何应对？（上）

人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 为 EGFR 基因敏感突变患者带来巨大的临床益处。经过近15年的临床实践探索和不断的新药研发，目前已上市的第三代EGFR-TKI药物主要包括：第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼（中国自主研发）。1.1类新药），二代药主要包括阿法替尼和达克替尼，三代药奥希替尼也于2018年获批上市。

大多数患者在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后会出现耐药，约50%的耐药患者出现EGFR突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，可高效选择性地作用于EGFR敏感和耐药突变，具有中枢神经系统活性。相关研究表明，服用奥希替尼的平均耐药期为11个月左右，那么我们应该如何应对奥希替尼耐药呢？

首先介绍一下第三代EGFR-TKI——奥希替尼！

关于奥斯汀 | 塔格里斯

英文名：

产品名称：

塔格里斯 | /（通用名）

价格：

人民币/盒，最低生活保障患者免费领取，连续服药4个月后发放非最低生活保障8个月。

目标：

适应症：

主要用于治疗晚期非小细胞肺癌

副作用：

副作用轻微，主要是红疹、指甲变色和腹泻

随着第三代EGFR TKI奥希替尼在临床上的广泛应用，探索奥希替尼的耐药机制以准确克服耐药成为研究热点。在确定了晚期EGFR突变对奥希替尼治疗的耐药机制后，对症下药！

2018年，极具影响力的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑召开。靶向治疗是晚期非小细胞肺癌（）的重要治疗模式。ESMO会议上也有很多研究报告。关于EGFR TKI奥希替尼耐药机制的报道引起了医学界的高度关注和认可。

奥希替尼耐药的原因是什么？

研究报告显示，奥希替尼耐药主要与旁路激活、下游信号上调、其他位点突变、小细胞肺癌转化有关。

具体来说，无论奥希替尼一线还是二线治疗，耐药后的突变多为MET扩增和共突变，相关后续治疗研究也主要集中在这两种基因突变的药物上. 然而，突变丢失（约42%-68%）是奥希替尼耐药的主要原因，表明体内肿瘤细胞群分布发生了变化。

一些患者同时具有不同的耐药机制，最常见的包括 EGFR 突变伴 MET 基因扩增。其他耐药机制包括但不限于EGFR突变以外的其他获得性罕见突变，以及EGFR、HER2、KRAS、基因扩增等。

奥希替尼耐药的治疗后选择是什么？

[1] 根据最新的2019年第二版NCCN指南，对奥希替尼耐药后的治疗方案提出以下建议！

1.无症状进展；

2.有症状的脑转移瘤（配合脑转移瘤的治疗，如全脑放疗、培美曲塞、替莫唑胺、鞘内注射等）；

3.有症状的全身（颅外）孤立性病变。

NCCN 指南建议可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放射治疗或手术），同时继续使用奥希替尼！

阿法替尼联合西妥昔单抗可考虑作为TKI耐药后的治疗。此外，值得注意的是，无论PDL1表达如何，PD1免疫治疗作为EGFR/ALK突变肺癌靶向耐药后的二线治疗效果都不是很好。

尽管 NCCN 指南不推荐靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但多项研究结果证实靶向药物可用于克服奥希替尼耐药。让我们来看看！

[2] 奥希替尼耐药后新突变的靶向药物治疗策略有哪些？

1.MET 扩增（约 20%）是奥希替尼耐药的最常见原因。目前针对这一点的治疗方法比较明确，奥希替尼与MET抑制剂联用可以成功克服。目前MET靶向药物也很多，包括克唑替尼、卡博替尼（）、萨沃替尼、替泊替尼（）等，所以对奥希替尼耐药的患者应积极开展MET基因检测。

2.继发耐药突变（主要类型），发生率约15%。但是要注意是单发还是同发，同发是顺式还是反式。对于单发，一代TKI就可以解决。但更常见的是共现，顺式和反式之间有明显的区别。当突变与突变位于同一条染色体上时，我们称其为顺式构型（cis）；在对面染色体上，称为反式构型（ ）。两种方式的治疗策略完全不同。

有案例研究表明：

对于顺式突变，治疗方法是奥希替尼联合贝伐单抗+布加替尼，三药联合可能起关键作用；

对于反式突变，治疗方法是第一代EGFR靶向药物联合第三代EGFR靶向药物【易瑞沙（吉非替尼）联合奥希替尼治疗可能效果更好】。（顺反可以通过基因检测检测，如果您有基因检测相关咨询，可以直接点击下方在线咨询。）

对于单一突变（无），第一代EGFR靶向药物（吉非替尼）被成功控制。

3.HER2 的二次扩增。一些研究显示HER2单克隆抗体曲妥珠单抗+多西他赛的成功案例。

4.RET融合，一例奥希替尼联合BLU-667治疗表明该方案耐受性良好，患者肿瘤明显缩小，病情得到控制。

5.BRAF突变，研究表明使用奥希替尼+康奈非尼（）治疗方案可以显着降低癌细胞增殖。

[3] 没有可用的靶向药物怎么办？

还有化疗和免疫治疗策略！理论上，对奥希替尼耐药的患者对化疗应该有积极的结果。Mok TS研究显示，化疗对已治疗阳性患者的有效率达31%，中位PFS（无进展生存期）为4.4个月。除了常规化疗外，研究表明，介入治疗和重新挑战EGFR靶向药物的方法也具有一定的临床疗效！

化疗方案包括介入治疗（即化疗和靶向药物轮换治疗）和化疗后奥希替尼激发。其他研究表明，在没有可用的靶向治疗的情况下，免疫治疗方案对 PDL1 高表达和吸烟者有益。

写在最后

全球肿瘤学家网提醒大家：服用奥希替尼后，仍应保持积极心态，配合治疗。奥希替尼的主要耐药突变包括共突变和MET扩增，其他原因包括KRAS突变和HER2扩增。增殖、BRAF突变、小细胞转化等。因此，建议患者对奥希替尼产生耐药后应积极进行基因检测，尽快制定下一步治疗方案。此外，对于原因不明或无靶向药物的患者，应转化疗，化疗后可再次尝试靶向药物。部分患者可能会选择免疫药物。

我们相信，在研究人员对奥希替尼耐药新机制的不断探索中，已经出现了相应的治疗策略，为肺癌患者的生存获益做出了巨大的保障！最后，给大家介绍一下两位世界知名的顶级肺癌专家！如需国际专家会诊，可直接电话预约全球肿瘤专家网络医疗部。

美国顶级癌症专家简介

肺癌

麻省总医院胸部肿瘤中心专家

ASCO临床实践指南委员会主席

, 英加, T

麻省总医院胸部肿瘤中心专家

擅长领域：肺癌、胸部肿瘤、食管癌、胸腺瘤