FDA批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗新适应证人群(组图)

★ 奥拉帕尼新获批适应症人群【同源重组缺陷（HRD）阳性】，奥拉帕尼联合贝伐单抗组，无进展生存期（PFS）可达37.2个月。

★ 如果不做HRD检测，PARP抑制剂只能使20%左右的患者受益；如果做HRD检测，我们可以筛选50%以上的人使用PARP抑制剂，并取得良好的治疗效果。

★ 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会（ASCO 2020）近日公布了奥拉帕尼研究的总生存期（OS）数据，这是首个获得OS获益数据的PARP抑制剂。

5月11日，奥拉帕尼联合贝伐单抗用于HRD阳性晚期卵巢癌患者一线维持治疗的适应症获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。已在人群中证明了优异的疗效；同时，该研究的 OS 数据发表在 ASCO 2020 摘要中。为此，中山大学中山纪念医院林忠秋教授接受采访，就奥拉帕尼新适应症获批及相关研究数据进行点评解读，发表意见，分享经验，指导要点临床应用及未来发展方向。

采访林中秋教授（Q1~2）

Q1：您如何评价新适应症的获批情况？

FDA 批准奥拉帕尼联合贝伐单抗的新适应症支持了 PARP 抑制剂联合抗血管生成药物治疗在卵巢癌一线维持治疗中的作用。FDA 的批准是基于去年在欧洲医学肿瘤学会（ ESMO ）年会上提出的 -1 研究的结果。这是一项非常重要的一线维持治疗临床研究，其结果也非常好。该研究针对一线含铂化疗后达到缓解的卵巢癌患者，化疗期间联合贝伐单抗，化疗后随机分为两组，一组继续使用贝伐单抗进行维持治疗，另一组补充奥拉帕尼到贝伐单抗。PFS 是指从随机化到复发的平均时间。本研究结果显示，奥拉帕尼联合贝伐单抗组的PFS达到37.2个月。没有奥拉帕尼，PFS 为 17.7 个月。PFS 是指从随机化到复发的平均时间，两组之间相差近 20 个月。因此，如果患者在贝伐单抗基础上加用奥拉帕尼，可以将复发时间延迟近20个月。

FDA 和国家综合癌症网络 (NCCN) 指南更新均基于已发表的成熟证据。FDA的批准意味着FDA对其科学性和权威性的认可，因此对患者的用药指导具有更大的意义。

Q2：您如何看待奥拉帕尼联合贝伐单抗获批后卵巢癌一线治疗格局的变化？

卵巢癌的传统治疗方法是手术，手术后进行标准化疗，然后进行随访。对于晚期卵巢癌，约有70%的患者会复发，因此临床医生和患者都希望尽可能延缓复发。由于高复发风险是卵巢癌的一个特征并且是不可避免的，我们一直在努力尽可能延长复发时间。

一开始，我们使用化疗来延缓复发。经过多年的实践和研究，我们发现化疗延缓复发效果不佳，获益有限，患者不得不接受长期化疗的不良反应。因此，不再使用化疗的维持治疗。

第二类是抗血管生成药物的维持治疗。贝伐单抗适合作为维持治疗，因为其副作用远小于化疗药物。当每三周使用一次贝伐单抗时，大多数患者没有严重的不良反应。但单独使用贝伐单抗只能延长3~4个月的PFS，即使是高危患者也只能延长到5个月左右。

第三类是PARP抑制剂的维持治疗。近年来卵巢癌维持治疗的最大进展是PARP抑制剂。PARP 抑制剂的维持治疗有几个优点。首先，大多数有不良反应的患者都能耐受。作为一种口服药物，它不影响患者的生活质量。其次，在疗效上，确实可以给患者带来好处。例如，研究已将奥拉帕尼单药疗法用于具有/2突变的患者的维持治疗。如果一线化疗后不进行奥拉帕尼维持治疗，平均13.8个月会出现复发，而奥拉帕尼组PFS可达到52个月以上。可以理解为，使用奥拉帕尼可以延缓复发时间3年以上，达到近4年。因此，使用PARP抑制剂进行维持治疗已成为一种趋势。但仅使用奥拉帕尼，研究中的人携带了 BRCA 基因突变。此次FDA批准的新适应症是奥拉帕尼加贝伐单抗的联合方案，用于无BRCA基因突变的人群，也可以起到延缓复发的作用。此外，其他PARP抑制剂和贝伐单抗也可用于维持治疗。因此，在卵巢癌的维持治疗中，PARP抑制剂是最重要的，我们可以采用单药或双药联合方案。我们根据患者是否有基因突变制定治疗方案。如果有基因突变，可以选择单一药物。如果没有基因突变，我们可以考虑双药联合方案或贝伐单抗作为维持治疗。这是目前卵巢癌一线维持治疗的趋势。

采访林中秋教授（Q3）

Q3：大家对BRCA检测比较熟悉，对HRD检测比较陌生。请介绍一下中国HRD检测的可及性以及贵院目前的进展情况

目前，我国对BRCA基因突变的检测比较成熟。如果有基因突变，使用PARP抑制剂的效果非常好。但随着研究的深入，PARP抑制剂不仅对BRCA突变人群有效，对HRD阳性患者也有效。如果患者是 HRD 阳性，那么我们使用 PARP 抑制剂如奥拉帕尼或尼拉帕尼的效果应该与携带 BRCA 基因突变的效果相似。所以我们可以通过检测HRD让更多的人受益于PARP抑制剂。如果我们只测试 /2，我们只能检测到大约 20% 的总体；如果我们检测 HRD，我们可以检测到大约一半的阳性患者。也就是说，如果不做HRD检测，PARP抑制剂只能使20%的患者受益；如果我们进行 HRD 测试，

因此，我们现在必须尽可能多地进行 HRD 测试。但是，国内对于HRD没有标准的检测方法。国外有两种标准的检测方法，价格相对昂贵。然而，这些PARP抑制剂最近的临床研究都是根据HRD阳性或阴性进行分层来分析治疗效果的。结果是BRCA突变和HRD阳性都可以达到很好的效果。所以我们仍然需要做HRD测试。在这些临床研究结果公布后，国内检测企业也在积极开展相关研究，部分企业已经可以提供HRD检测项目。我院也在积极开展这方面的临床和实验研究。最近，我们妇科肿瘤专家和医院细胞分子诊断中心的HRD检测实验也公布了结果，我们也摸索出了一套自己的评分标准和方法。很快我们也会将其应用到实际的临床实践中，大约1到2个月后，患者就可以在我院进行HRD检测了。通过HRD测试，我们可以知道哪些患者从PARP抑制剂中获益最多，哪些患者获益但不那么明显。我们可以给患者更准确的建议和方案建议。大约1-2个月后，患者可以在我院进行HRD检测。通过HRD测试，我们可以知道哪些患者从PARP抑制剂中获益最多，哪些患者获益但不那么明显。我们可以给患者更准确的建议和方案建议。大约1-2个月后，患者可以在我院进行HRD检测。通过HRD测试，我们可以知道哪些患者从PARP抑制剂中获益最多，哪些患者获益但不那么明显。我们可以给患者更准确的建议和方案建议。

采访林中秋教授（Q4）

Q4：ASCO 2020有新公布的OS数据，请尽快回复我们。

这是一个非常令人振奋的消息。该研究是在携带 BRCA 突变的铂敏感复发性卵巢癌患者中进行的，一组接受奥拉帕尼治疗，对照组接受安慰剂治疗。在之前的 PFS 数据中，复发可延迟 13.8 个月。总生存期 (OS) 数据刚刚在 2020 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布。就卵巢癌诊治的全过程而言，延缓复发是目标之一。此外，最终目标是希望患者能够活得更久。因此，OS更受我们临床医生的关注。OS 数据的发布也是第一个显示 PARP 抑制剂具有 OS 益处的数据。过去谈PARP抑制剂时，以PFS作为评价指标。这次我们可以看到的OS结果也很不错。奥拉帕尼组的中位 OS 为 51.7 个月和 4 年以上。安慰剂组的中位 OS 为 38.8 个月。如果这两组数据相减，就是12.9个月，大约是1年多。也就是说，对于铂敏感复发和BRCA突变的患者，服用奥拉帕尼的OS比不服用奥拉帕尼的患者长1年以上，服用奥拉帕尼的患者可以延长1年以上的OS。

这项研究，我们还需要注意，数据存在交叉，在随访期间，安慰剂组有38.4%的患者服用了奥拉帕尼。对照组目前OS为38.8个月。如果本组没有患者在服用奥拉帕尼，OS 不会高达 38.8 个月。如果不包括交叉数据，操作系统差异会更大。奥拉帕尼组OS 51.7个月的数据是固定的。如果对照组剔除38.4%改用奥拉帕尼的患者，对照组的OS数据可能无法达到38.8个月。也就是说，服用奥拉帕尼实际上延长OS的效果应该在12个月以上。