乳腺癌模型中获得性雷帕替尼耐药性

时间：2022.01.18作者： 浏览次数：352

人表皮生长因子受体2(HER2)受体酪氨酸激酶(RTK)癌基因是HER2成瘾肿瘤的一个有吸引力的治疗靶点。虽然拉帕替尼是FDA批准的小分子HER2和表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，代表了HER2乳腺癌治疗的重要治疗进展，但对拉帕替尼的反应并不持久。因此，阐明HER靶向治疗的治疗耐药机制非常重要。

使用应用于一系列匹配的雷帕替尼敏感和抗性细胞系对的功能性蛋白质途径激活和基因组敲除的作图策略，现在报道了对雷帕替尼和TKI获得性抗性的意外机制。信号分析显示，尽管在雷帕替尼耐药细胞中HER2被适当抑制，但EGFR酪氨酸磷酸化并未被完全抑制。利用靶向分子敲除法查询EGFR持续激活的因果分子基础，发现雷帕替尼耐药细胞不再是亲本雷帕替尼敏感细胞系中所见的依赖HER2-HER3-PI3K信号的癌基因，而是依赖于调节蛋白驱动的HER3-EGFR-PI3K-PDK1信号轴(HRG)。两个FDA批准的EGFR TKI不能克服HRG-HER3介导的EGFR激活或逆转雷帕替尼耐药性。EGFR的分子敲除和不可逆的泛HER TKI-奈拉替尼治疗证实了克服EGFR介导的对雷帕替尼的治疗抗性的能力，该治疗阻断了HER3和EGFR的HRG依赖性磷酸化并导致抗性细胞的凋亡。

此外，HRG逆转了拉帕替尼介导的亲本HER2对乳腺癌细胞的抗肿瘤作用，而奈拉替尼对亲本细胞中HRG的作用相对耐药。最后，发现HRG表达是HER2乳腺癌临床结局的独立阴性预测因子，这为研究结果提供了潜在的临床相关性。对拉帕替尼获得的治疗抗性的分子分析确定了基于拉帕替尼对EGFR的不完全和“泄漏”抑制的新抗性机制。EGFR药物靶标的不完全抑制所施加的选择性压力导致选择性配体驱动反馈，其在持续暴露于药物下维持EGFR活化。配体介导的自分泌反馈环驱动的靶抑制不足可能代表了更广泛的HER TKI治疗耐药机制，建议采用不同的策略选择更有效的TKI进行临床应用。