EGFR突变患者的首选药物——贝伐珠尼与贝伐珠单抗

温。徐克

(, ) 作为第三代EGFR靶向抑制剂，也是首个靶向EGFR突变的肺癌药物。与之前的二代药物相比，它为患者带来了更长的生存获益，并且能够对脑转移患者有效，是很多EGFR突变患者的首选药物。

贝伐珠单抗是一种能够抑制血管内皮生长因子的单克隆抗体，具有抗癌和消除EGFR-TKIs耐药的作用。

奥希替尼和贝伐单抗的组合是1+1>2。很多患者对此深信不疑，一些根治性患者也开始自行尝试这种联合方法。

事实上，这样的组合并非没有根据，之前的研究似乎也证实了这一观点。《JAMA》发表的一项研究将奥希替尼联合贝伐珠单抗作为转移性EGFR突变肺癌患者进行分析，结果显示总缓解率（ORR）达到80%，12个月的PFS率为76%（95 %CI=65%-90%），mPFS为19个月（95%CI=15-24个月），符合试验预期。

mPFS 长达 19 个月

这个看似美好的研究成果，其实蕴含着各种不确定性。首先，实验表明，奥希替尼和贝伐单抗联合使用会产生更显着的不良反应。其次，该实验的中位无进展生存期与单独使用奥希替尼的情况相似。最终，实验样本数仅为 49 例，测试结果可能存在一定偏差。因此，我们仍然需要对两者的结合打上一个问号。

研究

近日，在欧洲肿瘤学会年会上，日本学者公布了奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变阳性患者疗效的研究（）。研究表明，奥希替尼 + 贝伐珠单抗的中位无进展生存期 (PFS) 比单独使用奥希替尼的要短。

实验设计

该实验是一项多中心前瞻性研究，由单臂Ib期和随机II期组成。I期实验包括6名受试者，主要是验证奥赛替尼+贝伐单抗的安全性，如果安全性超出预期则停止实验。II期实验为核心，随机1:1接受奥希替尼+贝伐珠单抗（N=40）或奥希替尼单药治疗（N=40）），以评估奥希替尼联合贝伐珠单抗的疗效与奥希替尼单药治疗相比。

研究设计流程图

II 期试验的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总缓解率（ORR）、治疗失败时间、总生存率（OS）和安全性。

实验结果

81例一、二代EGFR靶向耐药非小细胞肺癌突变患者随机分为奥希替尼+贝伐珠单抗组（实际纳入40例）、奥希替尼单药治疗组（41例）实际上包括在内）。奥希替尼+贝伐单抗组每3周接受每日口服80mg奥希替尼+静脉注射贝伐单抗15mg/kg，而奥希替尼组每天仅接受80mg奥希替尼。接受治疗。

最后得出结论：奥希替尼单药组的客观缓解率（ORR）为55.0%，而奥希替尼+贝伐珠单抗组的客观缓解率（ORR）达到了71.8%。这是否意味着奥希替尼和贝伐单抗的组合非常成功？其实并不是！

肿瘤变化瀑布图

（左侧为单药组，右侧为联合组）

奥希替尼+贝伐珠单抗组的中位无进展生存期（mPFS）仅为9.4个月，而奥希替尼单药治疗组的mPFS为13. 5个月。

PFS曲线

（图中红线为组合组，蓝线为单药组）

这个结果难免有些出人意料，于是研究人员试图找出影响奥希替尼+贝伐珠单抗疗效的原因。他们专注于他们之前是否接受过抗血管生成药物的治疗。然而，结果仍然出乎意料。之前接受过抗血管生成药物，然后接受奥希替尼+贝伐珠单抗的患者只有4. 6个月的mPFS，并且没有接受过抗血管生成药物。治疗患者的mPFS可达11.1个月。然而，无论是否接受过抗血管生成药物治疗，奥希替尼单药组的 mPFS 均比联合组长（mPFS 有无既往抗血管生成药物治疗，分别为 1 个月和 1 个月） ) 3.7 个月)。

根据您是否接受过抗血管生成药物治疗划分的 PFS 曲线图

（蓝线为奥希替尼单药组，红线为联合组，黑线为无抗血管生成治疗，浅线为治疗组）

在至治疗失败时间的研究中，奥希替尼+贝伐珠单抗组的至治疗失败时间（TTF）为8.4个月，而奥希替尼单药组为11.2个月。奥希替尼单药组的总生存时间（OS）为22.1个月，而奥希替尼+贝伐珠单抗组尚未达到。

治疗失败时间和总生存时间曲线

（左边为治疗失败时间，右边为总生存时间）

最后，在不良反应方面，奥希替尼单药组似乎也更具优势，而奥希替尼+贝伐珠单抗组的蛋白尿、高血压和感染更多。3级以上不良反应的风险也更大。

不良反应率与费用对比图

（左侧为奥希替尼单药组，右侧为奥希替尼+贝伐单抗联合组）

结果分析

在以往的研究中，EGFR抑制剂与抗血管生成药物的联合应用取得了良好的效果。虽然总生存期（OS）没有取得足够好的结果，但处于无进展生存期（PFS）。取得的成果有目共睹。同时，它们在治疗脑转移和延缓耐药性方面非常有效。可以说，这两者的结合，即便是不断被认为是最强的组合，也算是黄金搭档了。

但从这项研究来看，黄金搭档似乎站不住脚。PFS 的不良反应和益处均不如单独使用奥希替尼。这样的结果显然出乎所有人的意料。不过令人欣慰的是，目前的OS组还没有达到，说明联合组可能会在OS上取得突破。

那么是什么导致了这个结果呢？实验本身是否存在设计缺陷或所选研究对象的特殊性？还是奥希替尼和贝伐单抗本身的作用？我们目前无法回答这些问题。A+T联合计划方向没有错。至于奥希替尼+贝伐单抗这条路是否是正确的选择，我们只能拭目以待后续。更多的 III 期临床研究为我们揭开了答案。

从目前所有关于奥希替尼+贝伐单抗的研究来看，奥希替尼联合贝伐单抗的生存获益尚不明确，不良反应发生率要高得多。单药组。但对于有突变和脑转移的患者，单药作用有限，但联合用药可显着降低疾病进展风险。目前只能根据个人情况和意愿自行决定单药或联合用药。