肝癌治疗新突破：肝癌晚期EGFR突变的靶向药耐药

针对EGFR突变开发的小分子靶向药物吉非替尼和厄洛替尼是人类历史上最早开发的实体瘤高效低毒靶向药物。比这两种药物来得早的格列卫，最初是用来治疗白血病的；另一种靶向药物赫赛汀，时间较早，是一种需要静脉注射的大分子药物。

吉非替尼和厄洛替尼问世已有20年，它们已成为晚期EGFR突变肺癌患者最熟悉的药物。但由于疗效更好、生存期更长、副作用更少的第三代EGFR靶向药物的推出，吉非替尼和厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小，不乏“英雄”。太晚了”的意思。

但是，话不能说得那么绝对。这些久经考验的老药在其他常见实体瘤中不断拓展视野，甚至在精准检测的引导下，不时带来意想不到的惊喜。例如，近日，上海肿瘤研究所的教授在《自然》杂志上发表了一项令人振奋的晚期肝癌治疗新突破。

不能手术的中晚期肝癌，以介入、射频、放疗等局部治疗结合药物治疗为主要治疗方法。以戈非尼和贝伐单抗为基础的抗血管生成靶向药物，目前最流行的一线治疗是将这两类药物联合使用，如PD-1抗体K药物联合乐伐替尼。由国产PD-1抗体大博舒和公司生产的贝伐单抗大有通组成的“王庄组合”，或称“双联组合”……然而，对这些药物的耐药性却不断出现。

是什么原因导致晚期肝癌患者对现有靶向药物产生耐药性，一直是困扰学术界的问题。

这项重磅研究，经过仔细严谨的分析，发现EGFR信号通路的代偿性激活是乐伐替尼治疗晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均提示，对于因EGFR信号通路代偿性激活而产生耐药性的肝癌患者，乐伐替尼与吉非替尼联用可打破耐药性。

基于上述体外研究结果，上海仁济医院教授发起了一项小规模前瞻性临床试验，招募乐伐替尼耐药（大部分PD-1抗体也耐药）和EGFR高表达的患者。晚期肝癌患者接受乐伐替尼联合吉非替尼治疗。12名患者入组并接受治疗。结果显示4例患者肿瘤明显缩小，4例患者肿瘤稳定。

下图为一例两次联合治疗后肿瘤明显缩小的成功案例：

乐伐替尼单独或联合PD-1抗体治疗晚期肝癌的有效率低于50%，这意味着超过一半的患者对现有治疗无效。对于这样的患者，免疫组化检测EGFR表达值几百元。对于那些高表达的患者，或许乐伐替尼和吉非替尼这两种老药的新组合值得一试。的新方案。

除了肝癌，其实有些食道癌患者对吉非替尼也是敏感的。

十多年前，有一项国际多中心III期临床试验招募了450名患者，比较吉非替尼和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效。总的来说，这次试验是失败的。是的，吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。

然而，在340名能够获得足够肿瘤样本的受试者中检测到EGFR表达后，再次对临床试验数据进行分析，发现那些EGFR高表达或EGFR基因扩增的晚期食管癌患者，可能受益于吉非替尼治疗。 .

在成功完成EGFR检测并有明确结果的292例患者中，59例EGFR高表达/扩增。在这 59 名患者中，吉非替尼与安慰剂相比显着提高了治疗控制率（37% vs 14%），并延长了生存率（1 年生存率 13% vs 0%）。

从这项研究中我们可以发现，大约 20% 的食管癌患者存在高 EGFR 表达或基因扩增。在这些患者其他治疗失败后，可能值得尝试旧药吉非替尼。但前提还是一样，标准治疗和准确检测的失败显然是由于EGFR高表达或基因扩增所致。

参考：

[1]。的 to 。. 2021 年。doi: 10.1038/-021--7

[2]。EGFR 基因拷贝。Ĵ临床。10;35(20):2279-2287.