EGFR-靶向药物——奥希替尼的耐药性治疗方案

前言

奥希替尼是第三代EGFR靶向药物。随着医保的加入，越来越多的患者开始使用这种药物。药真的很好，但难免会产生耐药性。奥希替尼常见的耐药机制之一是-的顺式突变，目前还没有针对这种耐药机制的批准治疗。许多人会结合使用 和 。今天小编就给大家分享一个真实案例。患者出现-cis突变后，使用2个疗程的奥希替尼联合安罗替尼+化疗1例，治疗后奥希替尼联合安罗替尼维持治疗获益的病例，患者总生存期为39个月！另一个亮点是患者的基因突变谱：先EGFR，耐药后EGFR和共突变，

患者基本情况

患者，女，52岁，2017年6月因咳嗽1个多月来院。胸部计算机断层扫描（CT）示右下肺实变，伴右侧胸腔积液，双肺粟粒状弥漫性混浊，PS评分1分。随后行纤维支气管镜及病理诊断，最终诊断为Ⅳ期()肺腺癌。

基因检测：通过ARMS-PCR检测EGFR

治疗的病人

吉非替尼一线治疗：2017年6月，患者因EGFR而接受吉非替尼一线治疗。2017年9月影像学检查显示病灶达到部分缓解（PR），到2018年1月影像学显示疾病进展，无进展生存期（PFS）为7个月。

二线奥希替尼治疗：疾病进展后，对血样进行EGFR 19 del（等位基因频率（AF）：0.07%）和（AF：0.16%）常见突变检测。患者随后于2018年2月转用奥希替尼进行二线治疗，疗效评价PR至2018年12月，胸部CT显示右肺病灶扩大，胸腔积液增加疾病进展，PFS为10个月。

1代+3代三线治疗：疾病进展后NGS检测，发现EGFR，+（反式突变），其中EGFR 19 del（AF：0.16%），（AF：0. 20 %），（AF：0.38%）。于是患者接受了第一代吉非替尼+第三代奥希替尼治疗。使用1个多月后，右肺病变减少，胸腔积液减少，仅观察到少量副反应，如甲状旁腺和皮疹，总体疗效评价为PR，截至2018年9月，影像学显示疾病进展，基因检测显示EGFR，+（顺式突变），其中EGFR 19 del (AF: 0.62%), (AF: 0.45%), (AF: 0. 57%）。

奥希替尼联合安罗替尼四线治疗：2018年9月，患者接受奥希替尼（80mg/QD）联合安罗替尼（12mg/QD）和培美曲塞（）+顺铂（（30mg 1-3天））方案，1个疗程后治疗，影像学显示右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染减轻。两个疗程的联合治疗后，因严重的胃肠道副作用停用顺铂。2019年12月再次进行CT扫描，确认患者仍处于PR状态，随后接受奥希替尼+安罗替尼维持治疗，直至2020年5月疾病进展。2020年6月，患者再次接受NGS检测。没想到发现了EGFR，+（顺+反共突变），其中EGFR 19 del (AF: 0.68%), (AF: <

贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇五线治疗：2020年6月开始，患者接受贝伐单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗。胸部不适和气短症状得到缓解，患者精神状态和食欲有所改善。然而，在两个周期后，由于患者的健康状况不佳，治疗停止了。患者于 2020 年 8 月死亡，总生存期为 39 个月。

疾病讨论

01

一线和二线使用奥希替尼，耐药机制不同

起初，奥希替尼作为二线使用进入了大家的视野，即在具有经典EGFR突变的肺癌患者中，在使用第一代或第二代EGFR-TKI后，有两种常见的耐药机制：突变（15%），MET扩增（11%），这里所说的突变主要是与 的共突变，大约85%是/顺式突变，少数是/反式突变。如文章患者，诊断时发现EGFR，二线使用奥希替尼10个月后病情进展，基因检测发现EGFR，+（反式突变）。

基于研究，国内外许多临床指南均推荐奥希替尼作为一线治疗药物。当然，也逃不过耐药性的命运。但是，虽然也出现了奥希替尼一线使用的耐药性，但它是单一突变。目前，单突变可以通过一代靶向药物来克服，并相继产生了三代。

所谓反式突变、顺式突变和单突变如下：

突变是EGFR外显子20的点突变，突变也是EGFR外显子20的点突变。它们都在EGFR外显子20上，它们之间只有21个碱基。

顺式形式（cis）与突变同时发生，两者位于同一个等位基因上；

() 与突变同时发生，但两者位于不同的等位基因上；

单一突变是不伴随突变的突变。

02

转基因：第 1 代 + 第 3 代

目前临床上对奥希替尼耐药后+（反式突变）的研究较多。正如本文患者在奥希替尼耐药后进行基因检测，发现EGFR和+（反式突变），果断奥希替尼联合吉非替尼方案。

真实案例介绍：上海胸科医院陆顺教授在JTO期刊发表了国内的突变病例。一名42岁女性肺腺癌患者，经多线耐药（厄洛替尼、化疗）后出现阳性耐药。奥希替尼治疗。3年后出现耐药并发生共突变，反式结构采用1代+3代治疗，联合贝伐单抗，维持8个月。

目前，该方案正逐步从耐药后的治疗策略一线应用。2020年全球肿瘤学大会揭示了这种“不同思维”联合疗法的一线应用。思路独特，效果抗战。采用第一代三代EGFR-TKI联合治疗方案治疗EGFR突变，解决了一代耐药后需要三代突变，三代耐药突变需要一代循环支持. 不完全依赖药物，根据病情进展及时引入局部治疗和放射治疗。转移进展治疗方式。提高患者的生存率。新理念，新活力。

03

顺式突变：首次报道奥希替尼联合安罗替尼+化疗的益处

其实顺反是可以转换的。如本例，通过治疗过程中的动态组学或血浆样本检测，发现患者在奥希替尼耐药后首先发生了反式突变。有趣的是，随着疾病的进展，又发生了另一个/cis突变，导致对奥希替尼和吉非替尼产生耐药性，疾病又再次进展。基因检测发现的顺/反再次同时出现。

目前，尚无能有效克服EGFR//cis突变的特异性靶向药物。化疗是一种常见的治疗方法，但疗效有限。以往的临床前和真实案例表明，()联合西妥昔单抗()可以有效克服EGFR//的顺式突变。去年，JTO还发表了全球首个关于联合西妥昔单抗对比化疗以克服顺式突变引起的奥希替尼耐药性的真实世界研究，该研究由杨农教授团队完成。研究发现，布加替尼联合西妥昔单抗方案在PFS和缓解深度方面优于化疗，且不良反应未明显高于化疗。不幸的是，当时只有15名患者被纳入，其中仅使用了 5 名患者。布加替尼联合西妥昔单抗的治疗方案。所以期待大样本的结果。

本例患者首次尝试，采用奥希替尼联合安罗替尼+PC化疗进行治疗。疗效评价为PR，PFS高达9个月。由于联合方案，我们无法确定奥希替尼加安罗替尼或化疗是否更有效。但奥希替尼联合安罗替尼维持治疗有5个月的持久反应，说明安罗替尼联合奥希替尼的有效性。目前，正在进行一项 II 期研究，以评估奥希替尼联合安罗替尼治疗 EGFR 突变且使用奥希替尼取得进展的患者。本研究首次提供了奥希替尼联合安罗替尼治疗顺式突变的潜在疗效的临床证据！实际上，会议公布了阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药EGFR突变的研究结果。共入组23例奥希替尼耐药EGFR突变阳性患者，接受阿帕替尼联合奥希替尼治疗，ORR（客观缓解率）8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为 73.9%（17 例）。

04

顺/反共突变：贝伐单抗联合化疗跟上

在该患者中，在顺式突变治疗失败后，反式突变再次出现，导致同时存在-顺式和反式。在约 2% 的奥希替尼治疗病例中，发现了反式和顺式两种形式。先前的研究表明，化疗加贝伐单抗可导致顺式出现后的有益生存。在之前的四线治疗后，患者接受了贝伐单抗和白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗。尽管观察到症状有所缓解，但由于健康状况不佳，她停止了治疗。

参考

的和可能的顺式 EGFR 中的 - 在 : 一个案例

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