EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗最优解这是BMJ正刊首次发表

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猴子锋利！

广东医生在世界顶级期刊BMJ上发表文章：

EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的最优方案

这是官方的 BMJ 问题

中国首次发表肺癌治疗研究

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肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。约 50% 的亚洲患者和 11% 至 16% 的西方患者有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括外显子 19 Del 和 21）；对于此类患者，NCCN 国际指南目前推荐使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 进行一线靶向治疗。

近年来出现了第二代和第三代EGFR-TKI，许多研究表明，EGFR-TKI联合其他治疗（如化疗和抗血管治疗）的策略在一线也显示出良好的疗效。利用。

在众多选择中，探索哪种一线治疗是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的最佳选择，具有重要的临床意义和应用价值。

在现有条件下，网络荟萃分析是解决“很多项目无法完全实现面对面随机试验比较和综合排名”的唯一可行途径。

广州医科大学第一附属医院和国家呼吸系统疾病临床研究中心的何建兴教授和梁文华教授为共同通讯作者，硕士研究生赵毅为主要第一作者。) 一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行深入分析。

2019年10月7日，该研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一的BMJ，最新影响因子27.604） BMJ杂志发表《中国肺癌治疗研究是我国肺癌治疗领域的重大突破》。

▲文章一览

目前的EGFR-TKI呈现“三代同堂”的宏伟局面：第一代吉非替尼（）、厄洛替尼（）和埃克替尼（）；第二代阿法替尼（）和达克替尼（）；第三代奥希替尼（ ）。EGFR-TKI 的出现极大地改善了晚期 EGFR 突变患者的生存预后。

然而，经过一段时间的一线EGFR-TKI单药治疗后，不可避免地会出现耐药性。为了进一步提高患者的生存率，延缓耐药性的出现，应在现有可行药物的基础上，联合更多临床可用的治疗方法。联合疗法也进入了人们的视线。例如，研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（+）和吉非替尼联合培美曲塞为基础的铂类双药化疗（+PbCT：+）明显优于相应的EGFR-TKI单药治疗。，两者都显示出更好的 PFS 生存获益。此外，以往的研究表明：外显子19 Del和21作为最常见的EGFR突变类型（约90%），对同一种EGFR-TKI药物有不同的反应，因此被认为是“两种不同的疾病”，

文章共纳入来自 18 项随机对照研究的 4628 名患者，覆盖欧洲、美洲和亚洲的数百个临床中心。综合疗效和安全性，共评价12个一线治疗方案，受试者均为EGFR突变阳性晚期患者，在亚组分析中，人群分为Exon 19 Del组和21组和亚洲组和非患者组。亚洲组。讨论的问题主要集中在：

1. 联合方案与指南推荐的标准方案相比如何？

2. 如果将EGFR突变人群分为Exon 19 Del和亚组，治疗方案有区别吗？如果是这样，Exon 19 Del 和 21 亚组的最佳治疗方案是什么？

3. 不同种族（亚洲/非亚洲）的 EGFR 突变人群的治疗选择是否不同？如果不同，哪些治疗方案更适合亚洲人群？哪些治疗方案更适合非亚洲人？

▲网状结构图

▲各类一线治疗方案在总体人群中的排名

该研究将无进展生存期 (PFS) 作为主要终点，将总生存期 (OS)、客观缓解率 (ORR) 和 3 级或更高的毒性作为次要终点 (≥3)：

1.首先指出EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，吉非替尼联合培美曲塞为基础的化疗（+PbCT）相当于奥希替尼（）有效率（PFS：HR=0.95；95%CrI：0.72～1.24；OS：HR=0.94；95%CrI：0.66～1.35）等均优于其他方案，是最佳一线治疗方案。

2.在安全性方面，总体而言，EGFR-TKI单药治疗在各种一线方案中毒性较小。与其他EGFR-TKI相比，奥希替尼和埃克替尼的≥3级不良事件最少；阿法替尼有更多的≥3级不良事件。对于特定的 EGFR-TKI 相关不良事件，阿法替尼最有可能引起皮疹、腹泻和口腔炎，其次是达克替尼。达克替尼治疗甲沟炎和皮肤干燥的风险最高。奥希替尼、厄洛替尼和吉非替尼的毒性相对温和；然而，吉非替尼和达克替尼引起更多的间质性肺病。联合治疗会增加毒性，厄洛替尼加贝伐单抗可能会产生更多的 ≥ 3 级不良事件。

3.该研究还特别指出，奥希替尼（）和吉非替尼联合培美曲塞为基础的化疗（+PbCT）这两种方案分别是Exon 19 Del和21亚组。适合人群的最佳一线治疗方案。

4.研究还发现：对于晚期EGFR突变的亚洲患者，吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗（+PbCT）更有可能提供最好的PFS、OS和ORR，而奥希替尼（）、达克替尼（ )，厄洛替尼联合贝伐单抗 (+) 似乎显示出相似的 PFS 益处。对于非亚洲人群，奥希替尼 () 显示出最好的 PFS 获益。

▲ 和 21 两个亚组中各种治疗方案的排名

▲ 亚洲人群与非亚洲人群的敏感性分析结果

本研究结果将为广大晚期EGFR突变患者群体提供最佳一线治疗方案。目前的结论将有助于临床医生为晚期 EGFR 突变患者做出适当的治疗方案选择。

在缺乏足够的头对头临床随机对照试验比较不同一线治疗方案的情况下，使用网络荟萃分析进行间接比较，以实现各种一线治疗方案之间的成对比较。最后分析发现：基于第三代EGFR-TKI奥希替尼的良好疗效和安全性，奥希替尼是最佳一线治疗方案。同时，吉非替尼联合培美曲塞为主的化疗方案也是最佳一线治疗方案；以及 Exon 19 Del 和 21 亚组，以及亚洲和非亚洲人群有不同的最佳一线治疗方案，这些分析和探索可能会成为重要的临床实践。也为今后进一步的临床试验设计提供参考。

结合近期的研究进展，团队期待更多基于奥希替尼的联合治疗方案的临床研究成果。我们相信这种联合治疗有望实现更显着的生存获益。

首席研究员介绍

中国微创胸外科的创始人和指导者之一。2009年实现胸腔镜胸部肿瘤手术全覆盖；2011年开展自主呼吸麻醉下胸腔微创手术；在国内率先提出并实现了无导管胸外科手术，彻底改变了部分胸外科向日间手术的演变。专注于肺癌手术相关的临床、基础和转化研究，主要外科医生包括心肺联合移植、肺移植、肺癌微创手术等胸外科手术，并发表在JAMA、BMJ、Nat等国际顶级期刊Med、JCO等SCI论文250余篇，总影响因子1300+，被引用3600余次；主编英文专着8部，中文专着4部；获得发明专利10项，实用新型专利50项，其中国际发明专利3项；科技进步二等奖1项，省部级科技奖一等奖3项。

梁文华，副主任医师，副教授，博士生导师，博士后合作导师，现任广州医科大学第一医院肿瘤科助理主任，呼吸系统疾病国家重点实验室肺癌组副主任，广东省胸科病学会秘书长兼免疫治疗专业委员会主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员、非小细胞肺癌专业委员会委员、CSCO肺癌诊断专家顾问和治疗指南。先后被评为珠江青年学者、广东省杰出青年医学人才、国家名医青年人才、广州市卫生高层次人才等。从事肺癌临床综合诊疗及转化研究。迄今为止，发表SCI论文110+篇，H指数27，其中第一/通讯作者80余人，累计影响因子400+，被引用1200+，包括：J Clin (IF 28.@ >2, 两篇), BMJ (IF 27.6）, J (IF 12.6）, Res等国际顶级期刊)。曾发表会议演讲（6次）并多次在国际学术会议上发表墙报，曾获ASCO、ESMO等奖项，是国内首位获得国际四大肺癌学术会议优秀奖的学者。@> 8）副主编，J Dis，Ann Med 编委。主持国家自然科学和广州市重点项目等，作为副PI，主持国家多中心临床研究6项。作为完成者之一，获得2017年度国家科技进步二等奖和2017年度中华医学科技一等奖。

赵毅，毕业于首都医科大学五年制临床医学基础班，目前正在攻读临床硕士学位（2017级），师从何建兴教授。求学期间以第一作者在BMJ、Ann Surg等期刊发表SCI论文。其中，IIIA-N2期非小细胞肺癌最佳治疗模式研究被国际权威同行评议网站推荐。

研究人员说

该研究的共同通讯作者梁文华教授指出，本研究在更广阔的背景下确立了目前第一代EGFR-TKI吉非替尼联合以培美曲塞为基础的化疗和第三代EGFR-TKI。西替尼的优势地位，EGFR突变是肺癌最重要的靶点，尤其是亚洲肺癌患者。我们一直致力于寻找最佳的一线治疗方案。2014年，我们发表了全球首个不同EGFR-TKI疗效比较的网络荟萃分析（PMID：，通讯作者：张教授），提出一、第二代EGFR-TKI的疗效和毒性相似，厄洛替尼和阿法替尼的疗效和毒性均排名第一；在过去的 5 年里，

此外，该团队还持续关注EGFR中两种不同敏感突变的生物学特性：2014年，首次揭示了对第一代EGFR-TKI（PMID：）的不同敏感性现象，随后先后2017年和2018年。2010年世界肺癌大会口头报告：在治疗前，发现这两种突变与原发性突变和其他途径共突变结合的比例更高。不同的共突变模式等，探索了敏感性差异的机制。这些发现可以很好地解释当前研究的结论，该研究发现这两种突变的最佳一线治疗方案各不相同，首选奥希替尼作为一线治疗，吉非替尼加化疗作为一线治疗首选。治疗，这可能与这两类突变对EGFR通路和旁路的依赖有关。

梁教授也承认，这些研究结论只是阶段性的。今年，ASCO初步报道了奥希替尼联合贝伐单抗等治疗方案的研究数据。相信这些结果的产生可能有助于进一步改写当前的治疗方法。实践。同时，在实际工作中，还应融入更加个性化、动态化的决策机制。