贝伐抗体技术制备贝伐单抗的基本专利家族为其分案

安进和辉瑞的贝伐单抗类药物获批

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合并抑制血管内皮生长因子（VEGF）的生物学活性，用于治疗结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、卵巢癌和宫颈癌。在欧盟，原研究公司罗氏（）开发的（商品名：®）于 2005 年 12 月获得批准。在欧洲，® 的专利或市场独占期至少为 2020 年 6 月。

欧盟已批准安进和辉瑞的贝伐单抗类似物®（2018 年 1 月）和®（2019 年 2 月）。这些生物类似药的上市将推迟到相关专利或市场独占期到期。

基本专利障碍难以规避

基础专利通常涵盖涵盖制造产品使用的平台技术、治疗机制和产品序列，也许解决这些障碍的最佳方法是等待它们到期。

贝伐单抗是使用 PDL 的用于生产人源化抗体的专利技术开发的（1989 年 12 月 28 日提交）。获得 PDL 许可，用于开发贝伐单抗。该专利已在欧盟部分地区获得长达5年的补充保护证书（SPC），保护期至2014-12-28，这意味着可以防止竞争对手使用人源化抗体技术制备贝伐单抗。

贝伐单抗的基本专利家族是或其部门，分别是：

1）使用抗 VEGF 抗体治疗癌症（在反对后修改索赔维持，于 2012 年 10 月 28 日到期），这意味着在 2012 年 10 月 28 日之前，该专利可以阻止竞争对手使用贝伐单抗治疗任何癌症；

2）使用受体治疗癌症（），不包括贝伐单抗，因此不构成对竞争对手的障碍；

3）用于治疗肿瘤的拮抗剂（已撤回）不构成竞争对手的障碍；

4）非肿瘤拮抗剂（），不涵盖贝伐单抗批准的癌症适应症，因此不构成对竞争对手的障碍；

因此，对于生物类似药的研发主体而言，在欧盟，就只剩下了基础专利族的障碍。

在 1998 年提交的抗 VEGF 抗体专利家族中，一位成员定义了抗 VEGF 抗体的序列信息和功能参数，涵盖贝伐单抗。有效期为2018-04-03，获得SPC后的有效期为2019-12-16。该家族的其他成员保护抗 VEGF 抗体的其他序列，不包括贝伐单抗，因此不会对竞争对手构成障碍。

此外，罗氏还获得了 ® 的儿科独占期，这是在现有专利或市场保护期的基础上增加的，独占期至少为 2020 年 6 月。

因此，对于竞争对手来说，最大的障碍是（人性化技术）、（治疗机制）和（特定序列）。这些涉及平台技术、治疗机制和抗体序列的专利很难绕过，其权利要求的稳定性也比较高。因此，生物类似药开发应对此类专利障碍的主要途径是等待其到期上市。

其他专利障碍

对于原研公司设置的其他专利障碍，如：涉及新的适应症、制剂、给药方案、联合方案、生产工艺、伴随诊断等，这些专利保护的技术方案通常更具特异性和稳定性相对减少。因此，通常可以通过规避设计或挑战其有效性来解决。

2007 年 8 月，罗氏提交了一份关于使用贝伐单抗预防和减少复发性 HER2 阳性乳腺癌患者转移的意见书。由于缺乏创造性，其分案申请在异议程序中被撤回。请愿人提出了反对意见，其中包括当时可能正在开发生物仿制药的其他人。

2009 年 11 月，罗氏提交了一份关于使用贝伐单抗和特定化疗方案治疗复发性或转移性乳腺癌的意见书。在辉瑞等人提出反对后，该索赔于 2018 年以修改后的形式保留。在其第一次分案申请中，包括辉瑞在内的 10 名请愿人提出了缺乏创造性的反对意见并被撤回。罗氏上诉并撤回了反对意见。二分申请仍在审查中。

对于®，罗氏随后提交了一些其他专利申请，例如涉及组合使用、技术、伴随诊断、新剂型和新适应症的方案。

可以看出，随后提交的同族专利或多或少会受到竞争对手的挑战。从®的情况来看，挑战成功的概率很高。对于未成功挑战的专利，竞争对手需要分析他们的发明并监控审查过程。然后用回避设计的方式来解决障碍，包括不使用专利保护的技术方案或者设计其他方式来达到同样的目的，例如：类似药物的制备不一定需要完全相同作为原研药，可以设计其他制剂方案来规避专利。但这些策略都是基于对原公司专利的深入分析。

除了解决原研公司的专利障碍，生物类似药的开发者还可以寻求专利保护，防止其他竞争者进入这个市场。单克隆抗体及其生物仿制药水溶液的方法仍在审查中。

不同类型专利障碍的解决方案

通过®案例可以看出，对于涉及到制成品的平台技术、治疗机制和产品序列的基本专利障碍，同类药物开发商应对的最佳方式是等待其到期。对于给药方案、联合方案、生产工艺和伴随诊断等专利障碍，需要对其发明进行分析，监控审查过程，然后通过挑战或规避设计来解决障碍。

*以上文字仅为促进讨论交流，不构成法律意见或建议。