EGFR突变的非小细胞肺癌的异质性可能会限制疗效

尽管 EGFR 突变的非小细胞肺癌 () 最初对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好，但它们通常在大约一年后进展。突变是一种常见的抗性机制。对奥希替尼/奥希替尼反应良好；然而，非小细胞肺癌的异质性可能会限制疗效。一些患者表现出混合反应 (MR)，其中一些病变缩小而另一些进展，但对这种反应的发生率和特征知之甚少。我们试图确定 MR 患者的频率和临床过程。

方法

我们回顾性审查了接受奥希替尼治疗的患者的记录。

结果

2016 年 4 月至 2016 年 12 月期间，48 名患者接受了奥希替尼治疗。7 名患者 (15%) 表现出两种 MR 类型中的一种：不包括再活检部位的进行性疾病（5 名患者）和包括再活检部位的进行性疾病（2 名患者）。最常见的进展部位是肝和肺转移（4 名患者）。3 名患者在 MR 后继续使用奥希替尼，1 名患者接受肝转移局部治疗，并在 4 个月内使用奥希替尼达到疾病控制。

综上所述

15% 的患者检测到 MR。这一发现表明，在对 EGFR-TKI 产生耐药性的单个患者中，几种不同的耐药机制是活跃的。奥希替尼/奥希替尼对因突变而对EGFR-TKI耐药的肿瘤基本有效。因此，额外的局部治疗可能对使用奥希替尼的 MR 患者有益。

在 15% 的携带突变患者中观察到对奥希替尼的 MR。在所有部位，表现出 MR 的患者的预后都比肿瘤有反应的患者差。MR 后继续使用奥希替尼/奥希替尼和适当的局部治疗可能对某些患者有益。

异质性耐药机制可能在奥希替尼的 MR 中起作用。在之前的一份报告中，多次重新活检揭示了肿瘤对肿瘤对厄洛替尼的异抗性机制。然而，由于侵袭性或进行性病变（可能包括中枢神经系统或骨骼）的解剖位置，在临床环境中通常难以进行多次再活检。液体活检是一种评估血浆中循环肿瘤 DNA () 的方法，最近被批准用于检测肺癌中的 EGFR 突变。因为它们是从血浆样本中提取的，所以液体活检比组织活检的侵入性要小得多，因此可以进行连续评估。此外，评估有助于全面了解多个肿瘤部位的突变状态。实际上，该评估已被用于检测比本研究中观察到的更高频率的其他抗性机制同时发生。此外，β-γ 的定量分析可以跟踪水平的时间变化，并可能适用于评估肿瘤负荷。因此，系列分析可能有助于确定进展时的主要肿瘤表型。液体活检于 2017 年 6 月获得批准，因此根据液体活检结果，我们研究中只有两名患者 (5%) 接受了奥希替尼，因为该药物在此期间由日本健康保险承保。期待更多关于液体活检的信息。然而，液体活检可能无法检测到几种耐药机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道这些机制与突变共存。在一个病例系列中，5 名患者接受了液体活检，结果呈阳性；这些患者接受了奥希替尼，但在第一次评估时表现出肿瘤进展。在液体活检中获得的组织样本显示转化为小细胞肺癌。因此，应谨慎解读液体活检结果的临床意义。

表现出 MR 的患者往往比达到肿瘤反应的患者预后更差。先前的一项研究得出结论，MR 是一个不利的预后因素。MR 后的最佳管理仍不清楚。在这项研究中，三名患者在 MR 后继续使用奥希替尼/奥希替尼超过 150 天。放射学进展后继续使用 EGFR-TKI 仍存在争议。然而，一部分患者可能会受益于继续使用 EGFR-TKI。对奥希替尼表现出 MR 的患者有几个对奥希替尼仍然敏感的肿瘤病变。因此，继续使用奥希替尼和额外的局部治疗是一种有吸引力的策略，特别是当进行性病变的数量有限时（即在 OPD 中）。在致癌驱动突变患者的 TKI 治疗中添加立体定向放射也显示出有希望的结果。在这项研究中，一名 MR 患者因肝转移接受了经导管动脉化疗栓塞术，并继续使用奥希替尼超过 150 天。评估在 EGFR-TKI 治疗中添加局部治疗的正在进行的前瞻性临床试验的结果备受期待。

这项研究有几个局限性。首先，MR 没有明确定义。在本研究中，我们检查了 EGFR 耐药机制异质性的检测。因此，我们根据奥希替尼/奥希替尼治疗期间拍摄的第一次 CT 确定 MR，这可能反映了奥希替尼开始时的肿瘤异质性。由于本研究的回顾性，从开始奥希替尼治疗到首次 CT 评估之间的时间间隔因患者而异。更长的间隔可能导致更高的 MR 发生率。然而，中位间隔（65 天）似乎恰当地反映了临床实践。其次，我们没有对在奥希替尼上表现出 MR 的肿瘤进行分子分析。可能存在伴随的耐药机制，特别是当进行性病变包括重新活检部位时。这些分析可能会导致对该现象的进一步理解。第三，对于哪些患者在 MR 后应该继续奥希替尼治疗，我们无法得出任何结论。出现 OPD 的患者不一定受益于继续使用奥希替尼，因为 OPD 由异质人群组成。在临床环境中，持续治疗的持续性由综合评估决定。需要进一步的研究来确定哪些患者可能受益于 MR 后继续奥希替尼治疗的特征。在临床环境中，持续治疗的持续性由综合评估决定。需要进一步的研究来确定哪些患者可能受益于 MR 后继续奥希替尼治疗的特征。在临床环境中，持续治疗的持续性由综合评估决定。需要进一步的研究来确定哪些患者可能受益于 MR 后继续奥希替尼治疗的特征。

在 15% 的突变患者中观察到对奥希替尼/奥希替尼的 MR。这一发现表明，当单个患者对 EGFR-TKI 产生耐药性时，他或她体内会出现几种不同的耐药机制。在对其他 EGFR-TKI 耐药的肿瘤中，奥希替尼对突变肿瘤非常有效。因此，在使用奥希替尼的 MR 患者中，增加局部治疗可能是有益的。相比之下，MR 似乎是一个不利的预后因素。需要进一步调查以确定对此类患者的最佳管理。微信扫描下方二维码了解更多：