美国肺癌委员会的创始委员和主任的病例分析与研究

关于作者：

大卫·加菲尔德博士（博士）

肿瘤科、血液科

董事会认证的肿瘤学家。拥有40多年的血液学和肿瘤学工作经验，对肺癌的研究尤其深入。他是美国肺癌委员会的创始成员和主任，也是科罗拉多大学临床医学副教授。他出版了许多书籍，并定期在世界领先的医学期刊上发表文章。现任上海百瑞肿瘤中心副主任医师。

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案例分析：

患者为 80 岁高加索男性，因右侧前胸壁咳嗽及非瘙痒性疼痛 1 个月就诊。2004 年 5 月胸部 X 线和 CT 扫描显示双侧上叶肿块（右侧较大肿块，8.5 cm），右侧肋骨前部有浸润。当时的耐力状态是1级。直到 30 年前，患者每年吸食 40 至 60 包。父亲、母亲和姐姐都死于肺癌。2004年5月CT引导活检示非小细胞肺癌，未确定类型。化疗（卡铂/紫杉醇和唑来膦酸）于 2004 年 6 月开始。患者接受了四个疗程。部分缓解，包括缓解咳嗽、缓解胸痛和改善 X 光片。

然而，到了 8 月，肿瘤仍在浸润胸部的同一部位。到 9 月，发现了一个 8 毫米的脑转移瘤。因此，患者开始服用吉非替尼（每天 250 毫克），并接受了对肋骨和头部的放射治疗。患者没有出现皮疹或腹泻，胸部肿瘤也没有反应。从 11 月到 12 月，患者服用（两个疗程）没有效果。当时，患者在12月从家里搬到疗养院，因为他的身体状况已经升到3级。2005年1月上旬，前后胸部X线片显示右上叶有一个大肿块，一两个肿块下，左上叶有一个小肿块（图1中三个箭头，左上叶肿块看不清楚）。

到 2005 年 1 月上旬，患者开始使用厄洛替尼（剂量为 150 毫克/天）。患者在一周内出现皮疹和腹泻。虽然胸痛已经消退，但体能状态上升到4分。厄洛替尼停药1周，因为需要降低毒性。停药一周后，剂量减少至每 2 天 150 毫克。到2005年3月中旬，该药唯一的副作用是手背出现轻微皮疹，体能状态升至2级。前后胸部X线片显示右上叶肿块减少并且下面较小的质量几乎消失了。这种趋势一直持续到 5 月（图 2 中的两个箭头）。然而，两个月后，医生注意到右上叶肿块略有增长，左上叶肿块再次出现，虽然业绩状况没有改变。厄洛替尼剂量增加到每天 150 毫克。增加剂量导致皮疹恶化，但皮疹很快又消退了。两个月后，胸部前后 X 线片显示两个肿块的大小已经稳定。

吉非替尼于 2003 年获得美国食品和药物管理局的授权，仅用于对铂类药物和多西他赛等标准药物没有反应的非小细胞肺癌患者。该授权是基于阿斯利康（威尔明顿）的 1 期和 2 期研究结果，以确认吉非替尼在非小细胞肺癌患者中的临床价值。从那时起，阿斯利康还进行了一项 3 期研究，以确定厄洛替尼（类似于吉非替尼，但与酪氨酸激酶抑制剂不同）对接受过化疗（一个疗程）但没有反应的患者的影响。患者的角色。厄洛替尼组中位生存期为 6.7 个月（安慰剂组中位生存期为 4.7 个月）（风险比 [HR] _ 0.73 ; P _ .001）@ >。一年生存率为 31.2% vs 21.5%。无进展生存期为 9.9 vs 7. 9 周（风险比 _ 0.59；P _ .001）@>。有效性为 8.9% vs 0.9% (P _ .001）@ >。中位反应持续时间为 34 对 15.9 周。对所有患者亚组有益，尤其是表皮生长因子受体蛋白阳性的患者肿瘤（风险比 _ 0.6 5) 和从不吸烟者（风险比 _ 0.42）。

根据研究结果，美国食品和药物管理局于 2004 年 11 月 18 日批准厄洛替尼用于对第一疗程化疗没有反应的患者。2005 年 5 月，另一项 III 期研究表明，吉非替尼并没有提高患者的生存率。基于这些发现，美国食品和药物管理局决定已经服用吉非替尼并对其有反应的患者应继续服用，但应从厄洛替尼开始进行首次化疗。这是第一次记录患者在服用吉非替尼后对厄洛替尼的反应，但没有效果。这种反应并不令人惊讶，因为前面提到的两项 III 期研究的结果表明，两种酪氨酸激酶抑制剂的临床效果非常不同。确切原因尚不清楚，也许是因为厄洛替尼的剂量不同。也许服用最大耐受的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（如厄洛替尼）对于完全阻止 EGFR 信号传导是必要的。然而，2 期研究还表明，吉非替尼在 250 毫克和 500 毫克剂量下具有相同的效果，尽管 500 毫克不是最大耐受剂量。

III 期研究的结果表明了两个重要的点：首先，虽然厄洛替尼对每个 亚型都有效，但吉非替尼只对某些亚型有反应，例如女性、从不吸烟者、东亚人等。 亚洲人，肿瘤表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因突变，表皮生长因子受体基因数量增加（“荧光原位杂交阳性”），以及具有肺腺癌或细支气管肺泡癌特征的肺腺癌患者。但这也不能解释对吉非替尼敏感的患者是否或为什么对厄洛替尼有更强的反应；第二，一些亚型对吉非替尼没有反应，但对厄洛替尼有反应，比如非腺癌患者有非小细胞肺癌。很遗憾，我们只知道该患者的病理类型与非小细胞肺癌一致，但没有其他信息。由于亲戚的癌症病史，该患者可能由于遗传或环境因素而患上了癌症。最后，我们注意到两个肿块的稳定是由于厄洛替尼剂量的增加，而疗效的进展可能是由于使用了最大耐受剂量的厄洛替尼。

来自：dxy