奥昔替尼显著减少新的PDL1蛋白的产生

Ottinib (AZD9291)是代表表皮生长因子受体(EGFR)的第三种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已被批准用于治疗EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)。EGFR突变可能与非小细胞肺癌患者程序性死亡配体1(PD-L1)的高表达有关。在这里，我们发现在体外，奥昔替尼降低了人EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中PD-L1的表达。赫替尼(125nmol/L)显著抑制NCI-H1975和人肝癌细胞中PD-L1mRNA的表达。奥昔替尼显著减少了新的PD-L1蛋白的产生。

在用n-连接糖基化抑制剂衣霉素预处理后，奥昔替尼显著减少了新的PD-L1蛋白的产生，这可能是由于mRNA的减少。在阻断转录翻译过程和放线菌素D环己酰亚胺后，奥昔替尼继续分别降低PD-L1的表达，证明奥昔替尼可能降低PD-L1的翻译后水平。通过对环己酰亚胺的追踪分析，证实了在NCI-H1，奥昔替尼(125nmol/L)使PD-L1的半衰期分别缩短了约17.8小时和13.8小时-8.6小时和4.6小时。

蛋白酶体抑制剂(MG-132或硼替佐米)预处理可阻断由奥昔替尼诱导的PD-L1降解，但自噬抑制剂(氯喹)不能。此外，氯化锂对GSK3蛋白的抑制作用抑制了奥昔替尼诱导的PD-L1降解。结果表明，奥昔替尼可降低PD-L1mRNA的表达，诱导其蛋白降解，提示奥昔替尼可恢复egfr突变的非小细胞肺癌患者肿瘤微环境中T细胞的免疫活性。

PD-L1调控的分子机制是多种多样的。在肿瘤微环境中，活化的T细胞释放的干扰素可以诱导PD-L1的表面表达。此外，内在致癌途径的失衡，如间变性淋巴瘤中受体酪氨酸激酶(ALK)的重排和MYC的过度表达，都有助于PD-L1的组成型表达。晚期非小细胞肺癌患者PD-L1高表达可能与EGFR突变有关。在EGFR突变的非小细胞肺癌细胞中，第一代EGFRTKI基因吉非替尼下调了PD-L1mRNA的表达水平。然而，在egfr驱动的非小细胞肺癌细胞中，奥昔替尼对PD-L1的影响尚不清楚。

奥昔替尼显著减少了新的PD-L1蛋白的产生。在本研究中，我们首次证明了oxytinib抑制EGFR磷酸化不仅可以降低PD-L1mRNA的表达，还可以诱导PD-L1的蛋白酶体降解，从而为EGFR-tkis调控PD-L1的分子机制提供了新的思路。哪里可以买到奥替尼？一盒奥替尼多少钱？