达沙替尼可有效控制CART治疗过程中的细胞因子风暴

时间：2022.01.21作者： 浏览次数：442

CAR-T是一种嵌合抗原受体T细胞，是治疗恶性肿瘤最有效的方法之一。但在应用中发现，CAR-T是一把双刃剑，既有良好的抗癌活性，又有潜在的致命毒性。最常见的急性毒性是细胞因子释放综合征(CRS)，也称为细胞因子风暴。CRS由CAR-T细胞释放炎性细胞因子触发，然后由产生关键CRS细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的先天免疫细胞释放。慢性肾脏病的临床治疗包括用受体拮抗剂中和白细胞介素-6和用类固醇进行全身免疫抑制。然而，目前还没有一种技术可以直接控制体内CAR-T细胞的活性和功能。最近，一项研究表明，达沙替尼可以通过控制药物来提高CAR-T细胞治疗的安全性。

Satinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗成人慢性髓系白血病所有阶段的患者，包括甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受。同时，FDA还批准达沙替尼用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的成人急性淋巴细胞白血病患者。研究表明，达沙替尼主要干扰淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)，从而抑制T细胞受体相关蛋白激酶70 kDa(ZAP70)的CD3z磷酸化和Z链，使其磷酸化降低约90%，阻止下游NFAT驱动基因的表达，从而消除CAR中的信号。

实验数据表明，当达沙替尼的浓度为100微米时，可以快速消除CD8 CAR-T细胞的活化、增殖和细胞毒性。CD8或CD4 CAR-T细胞对干扰素、白细胞介素-2或粒细胞集落刺激因子分泌的完全抑制可持续12小时以上，而不影响细胞活力。使用达沙替尼后，细胞溶解活性、细胞因子产生和CAR-T细胞增殖均受到影响，从而部分或完全抑制CAR-T细胞的功能。停用达沙替尼后，抑制作用迅速完全逆转，不会影响CAR-T细胞的活性，立即恢复其抗肿瘤功能。研究还表明，达沙替尼在抑制CAR- T方面优于地塞米松，100微米达沙替尼可立即起效并完全控制CAR-T细胞的功能，而地塞米松具有延迟和不完全的作用，因此达沙替尼可作为预防CRS的应急药物。