奥希替尼耐药的EGFR突变机制是什么？基因检测

为了研究奥希替尼耐药的潜在机制，在我们的队列中，6 名患者接受了奥希替尼作为一线治疗，其中 4 例由于等位基因频率接近 50% 而被推测为生殖系，进展时的基因组分析可在基线时 42 名患者中有 2 名（依依）。大多数基因检测是在第一次进展 (PFS1)) 或在第一和第二进展时进行的。在获得性病例中，47% 在进展时保留，53% 丢失。在下一代基于测序的面板测试中，保留组和删除组同样频繁（14//21，卡方 p=0.87)。在一名患者中，两种基因分析结果（4 周间隔）显示州之间的差异（Pt.4，）。

在对奥希替尼耐药的潜在机制研究中，先前定义的奥希替尼耐药的 EGFR 突变是保留组中最常见的耐药机制。这些先前定义的奥希替尼耐药的 EGFR 突变仅在保存的病例中观察到；这种关联具有统计学意义（11/19 vs. 0/21，p

据报道，MET 扩增是对吉非替尼和奥希替尼的耐药机制。在我们的队列中，发现保留（5/19) 和缺失（1/21)）是继 EGFR 第三次突变（5/42, 14%）之后第二常见的耐药机制。我们在 ( ) 中培养细胞以获得抗性，并鉴定出一个克隆（ER2)，c-Met 蛋白表达增加，MET 拷贝数增加。该克隆对奥希替尼耐药）EGFR 外显子 20 无耐药突变（邹义）） , 但针对 c-met 抑制剂和 , 表明 c-met 抑制可以克服 MET 扩增介导的对奥希替尼的耐药性。CDK6 和 BRAF 扩增是患者的常见事件。由于染色体 7q 上的三个基因相对接近（CDK6 在 0.2 和 BRAF 在 0.2），

在对奥希替尼耐药潜在机制的研究中，21 名缺失患者的基因改变更加多样化。预先存在的肿瘤接受了神经内分泌改变的 RB1/改变。2 例获得性/和/突变（Pt. 35、40），2 例获得性岩溶改变，不得不进行 /MDM2 扩增和其他岩溶 Q61R 突变，人类/扩增，1 遇到扩增（Pt. 36；FISH 比率：7.4), 1 例有放大 (Pt.40).

我们在细胞中过表达 、BRAF 和 (, ) 并评估了对奥希替尼的反应。我们发现过表达对奥希替尼有中度耐药（IC50 从 25 nM 增加到 67 nM，p

无潜在抗性基因驱动者14例，保存组12例，说明我们对负性抗性机制的了解有限。一名 TP53 突变和 RB1 缺失的患者出现了神经内分泌转化，上皮间质转化 (EMT) 也被认为是对 EGFR-TKI 耐药的一种机制 [10]。我们在获得性/获得性病例中观察到 AXL 突变，表明与 EMT 相关。在细胞系中，我们观察到 E-in-TKI 耐药细胞和奥希替尼耐药细胞的减少和增加，表明 EMT 可能是对奥希替尼的潜在耐药机制。应激激素诱导的α-肾上腺素能通路激活最近被确定为对第一代 TKI 耐药的驱动因素，并且可以被肺癌中的β-肾上腺素能药物耐药性阻断。

奥美替尼治疗前后的平台匹配样本对于了解导致临床耐药的获得性遗传事件特别有价值。在 42 名患者中，我们发现 18 名在奥希替尼治疗之前和治疗期间进行了平台匹配诊断，其中 11 名接受了分子诊断实验室检测，1 名接受了，6 名接受了分子诊断实验室检测。虽然很小，但这个平台匹配的配对样本队列对于理解获得性耐药机制最有意义。18 例患者中，9 例（50%）保留，6 例获得/突变，1 例 EGFR 并发扩增（Pt.10)。1 例患者获得-RET 融合和 EGFR 和 CDK4 扩增，这是一个可能代表不同的抗性克隆。只有 2 个保存的病例没有获得新的抗性基因改变。9 个在进展过程中失去了抗性克隆。其中4个没有获得任何新的基因改变。1 例丢失，获得 0.1 例获得 FGF3//EMSY 在染色体 0.3-13.5 位点共扩增（Pt.32).1 例获得/突变；一个获得，另一个获得. 18 个平台匹配的病例代表了我们 42 个队列中常见的耐药机制，证实了保留病例经常使用 EGFR 激活或替代途径进行耐药；而丢失病例则涉及 EGFR 非依赖性耐药机制。我在哪里可以买到 ？如何一瓶奥希替尼多少钱？详情请扫码咨询：18 个平台匹配的病例代表了我们 42 个队列中常见的耐药机制，证实了保留病例经常使用 EGFR 激活或替代途径来获得耐药性；而丢失病例与 EGFR 非依赖性耐药机制有关。我在哪里可以买到尼古拉斯？一瓶奥希替尼多少钱？详情请扫码咨询：18 个平台匹配的病例代表了我们 42 个队列中常见的耐药机制，证实了保留病例经常使用 EGFR 激活或替代途径来获得耐药性；而丢失病例与 EGFR 非依赖性耐药机制有关。我在哪里可以买到尼古拉斯？一瓶奥希替尼多少钱？详情请扫码咨询：