贝伐单抗在转移性结直肠癌治疗中的最新研究数据

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2009 ASCO贝伐珠单抗治疗大肠癌最新研究成果

复旦大学肿瘤医院肿瘤科李进

第45届美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了贝伐单抗（）大肠癌治疗领域的多项研究，涵盖转移性大肠癌的治疗、生物标志物与疗效的关系、辅助治疗等。治疗转移性结直肠癌最重要的单克隆抗体，贝伐珠单抗的最新临床研究数据备受关注。

贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的进展

ASCO 2009 会议公布了两项贝伐单抗研究的结果。III 期 MAX 研究比较了卡培他滨单药治疗与卡培他滨 + 贝伐单抗 ± 丝裂霉素 C 作为转移性结直肠癌一线治疗的疗效和安全性。

结果显示卡培他滨联合贝伐单抗±丝裂霉素C可显着延长无进展生存期（PFS，5.7个月对比8.5个月，P<0.001；5.7 个月 vs. 8.4 个月，P＜0.001）；同时，三种治疗方案均表现出更好的安全性。虽然没有显着差异三组总生存期（OS）中，3个月PFS的增加具有显着优势。

基于此，研究人员认为，在卡培他滨治疗转移性结直肠癌中加入贝伐珠单抗可带来显着的PFS获益，患者耐受性良好，可作为治疗转移性结直肠癌的替代方案。

该研究比较了贝伐单抗+（卡培他滨+伊立替康）和贝伐珠单抗+（氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康）方案治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。

该研究包括 145 名转移性结直肠癌患者，随机给予贝伐单抗 + 或贝伐单抗 + 治疗。结果显示，两种治疗方案的 PFS 和 OS 分别达到 9 个月和 23 个月，不良反应与以往报道相似，两组无显着差异。研究表明，如果与贝伐单抗联合，或计划可以考虑。

分子标志物对贝伐单抗疗效的预测

分子标记K-ras基因状态是近年来最重要的研究热点。有明确证据表明抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体的疗效具有选择性，只有K-ras野生型转移性结直肠癌患者对其有临床反应。此外，抗EGFR单克隆抗体对BRAF基因突变患者是否有效尚无定论。贝伐单抗可延长转移性结直肠癌一线和二线治疗患者的生存期。在一线治疗中，与伊立替康+亚叶酸+5-氟尿嘧啶（IFL）+安慰剂相比，IFL+贝伐单抗使中位PFS（10.6个月至6.2个月）和中位OS（2 0.3个月至15.6个月）显着延长（P<0. 001)。因此，K-ras基因是否也对贝伐珠单抗耐药并影响其疗效成为临床医生接下来关注的问题。最近的研究证实，与西妥昔单抗不同的是，当贝伐单抗联合 IFL 用于转移性结直肠癌的一线治疗时，无论 K-ras、BRAF 或 p53 基因是否发生突变，患者都可以从生存中受益。研究表明，对于K-ras野生型患者，贝伐珠单抗+IFL与IFL+安慰剂相比，可以延长中位PFS6.1个月，延长中位OS超过10个月；在 K-ras 突变患者中，贝伐珠单抗+IFL 仍可分别延长3.8 个月和6.3 个月的中位 PFS 和中位 OS。由于贝伐单抗对于 VEGF，贝伐珠单抗治疗的临床益处不受 K-ras 基因状态的影响。对于临床确诊K-ras基因突变的患者，推荐联合使用贝伐单抗。

贝伐珠单抗辅助治疗结肠癌

在ASCO年会上，美国阿勒格尼总医院的 教授()报告了国家乳腺和结肠手术辅助治疗III期计划(C-08)研究的三年随访结果。

2004年9月至2006年10月，共纳入2710例II期或III期结肠癌患者（其中II期结肠癌占24.9%）；12例患者术后随机给予奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶()方案的周期，或+1年的贝伐珠单抗联合方案作为辅助治疗；该研究的主要终点是无病生存期（DFS）。

中位随访3年的C-08研究总体结果显示，联合贝伐珠单抗组和化疗组的DFS率分别为77.4%和75.5% （HR=0.89，P=0.15），即±对DFS无显着影响。

该研究的阶段性验证数据显示，在贝伐单抗联合化疗的1年随访期间（即贝伐单抗治疗期间），与单独化疗相比，贝伐单抗显着提高了结肠癌患者的DFS达67%（ HR=0.60，P=0.0004）；但随着随访时间的延长，DFS的获益逐渐降低：随访第3年，贝伐珠单抗组与单纯化疗相比，DFS 改善仅 15%（HR=0.87，P=0.08）.

面对这一负面结果，悲观的学者认为贝伐单抗对结肠癌术后辅助治疗无益。但仔细系统分析研究结果后，不难发现，在1年的随访期内，贝伐单抗联合化疗具有延长DFS率的短暂作用，而贝伐单抗的用药时间正好是一年。这一结果似乎表明，如果延长贝伐单抗的治疗时间，人们可能会受益于结肠癌辅助治疗的三年无病生存期。

根据本研究结果，贝伐单抗对VEGF的抑制作用可能具有时间依赖性，现在下结论贝伐单抗对辅助化疗没有帮助还为时过早。

该教授表示，C-08研究在各个随访时间点的结果差异表明，未来有必要开展贝伐珠单抗长期使用的临床研究（如2 -年治疗期）来评估结肠癌的辅助疗效。

贝伐单抗治疗的前景

贝伐珠单抗以 VEGF 为靶点，通过阻断血管形成来抑制肿瘤生长。目前，对于晚期结直肠癌、晚期非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌，联合传统化疗可以进一步延长PFS和OS。在征服肿瘤的道路上，贝伐单抗的研发成功无疑是一个里程碑。

随着大规模临床研究数据的进一步补充，人们期待贝伐单抗在结直肠癌治疗领域，尤其是辅助治疗方面有更好的表现，仍需进一步研究以提供足够的循证医学证据。分子标志物的重大发现可为贝伐单抗的个体化治疗提供参考，是未来几年的发展方向。