复发有症状的脑转移瘤的抢救性治疗和类固醇治疗

s”2020 年 3 月 16 日在线发表，“基于贝伐单抗的复发性症状性脑转移抢救治疗，AS、MO、L 等，奥地利和德国。- 与 ." (doi: 10.1093//. ) 一样。

[背景] 由于高症状负担和有限的局部治疗选择，实体癌复发性脑转移 (BM) 的抢救治疗具有挑战性。脑转移瘤 (BM) 是实体瘤患者的主要负担，因为它们通常与相关的神经功能缺损、生活质量差、类固醇依赖和预期寿命有限有关。孤立性颅内进展是许多 BM 患者死亡的主要原因，从肺癌患者的 30% 到脑转移的乳腺癌患者的 48% 不等。包括神经外科切除术、立体定向放射外科 (SRS) 和全脑放射治疗 (WBRT) 在内的局部治疗仍然是 BM 的主要治疗方法，尽管全身治疗越来越重要，特别是对于无症状的 BM 患者。复发后，由于放射性坏死和放射性白质脑病的风险增加，局部治疗选择受到限制。神经外科切除术是一种主要的手术方法，对于整体衰退的患者或位于重要功能区域的脑转移患者是不可行的。因此，复发性、通常高度症状性 BM 疾病患者的治疗是一项重大的临床挑战。类固醇广泛用于控制由病灶周围水肿引起的临床症状。然而，类固醇治疗对生活质量有不利的副作用，包括医源性库欣综合征，这通常在治疗几周内就很明显。类固醇副作用，如情绪变化、代谢紊乱、睡眠障碍和肌病，

然而，类固醇对肿瘤水肿的作用是必要的，否则患者会出现颅内压升高的症状，包括头痛、恶心、呕吐或局灶性神经功能缺损。因此，复发性症状性脑转移瘤的治疗面临着不可替代的类固醇治疗和类固醇副作用的可怕恶性循环。抗血管生成疗法已在一些经常引起 BM 的癌症中得到广泛研究，例如非小细胞肺癌、结肠癌或乳腺癌。然而，迄今为止，尚无前瞻性研究对颅外转移但无脑转移 (BM) 的肿瘤患者的总生存期产生显着影响。然而，广泛的新生血管形成是在脑转移的特定背景下。抗血管生成疗法可能对 BM 具有特定治疗效果的争论的一个特征性明显迹象。事实上，在一项 III 期回顾性分析中观察到使用 与抗血管生长因子 (VEGF) 抗体作为脑特异性临床前模型来预防肺癌脑转移，进一步强调了在特定的 BM 背景下抗血管生成疗法的治疗潜力。在这项研究中，我们调查了贝伐单抗（一种 VEGF 的单克隆抗体）作为对不适合进一步局部治疗的有症状复发的 BM 患者的补救治疗的临床疗效。[研究重要性] 由于高症状负担和频繁的类固醇依赖，在没有进一步局部治疗选择的情况下治疗复发性脑转移瘤 (BM) 具有挑战性。

考虑到贝伐单抗对神经系统症状的有利影响、无意外副作用、减少类固醇治疗的可能性以及无进展生存期和总生存期的前景，贝伐单抗作为 BM 患者的抢救疗法值得进一步研究。【方法】从脑转移（BM）数据库中回顾性地确定不能进一步局部治疗的复发性脑转移患者。以贝伐单抗为基础的疗法最初是作为一种补救疗法。在目前的分析中，我们使用 BM 数据库来识别接受贝伐单抗治疗的进展性 BM 患者。根据当地原发性脑肿瘤（维也纳）剂量（海德堡）的护理标准，贝伐单抗每 2 周以固定剂量给药，或每 2-3 周 7.5-10 mg/kg 体重。

使用神经肿瘤学（RANO）脑转移（BM）标准的反应评估在贝伐单抗治疗前后的放射成像上重新评估治疗反应。

【结果】22例（36.4%男性）复发性BM，包括乳腺癌（40.9%）、结直肠癌（31.8%）、肺癌癌症 (27.3%)。BM既往治疗包括16/22例（72.7%）放射外科，8/22例（36.4%）全脑放疗，11/22例（56. 4%) @0.0%) 神经外科切除术。从 BM 诊断到开始贝伐单抗治疗的时间为 16.5 个月。22例患者中，14例（63.6%）同时接受全身治疗。14/22 (63.6%) 患者的神经系统症状得到改善，6/22 (27.3%) 和 20/22 (90.9%) 患者病情稳定有临床疗效。15/22 (68.2%) 患者可以减少或停止使用类固醇。T1加权成像改善率为15/19（78.9%）；中位减少率：- 26.0%±32.9）and T2 加权成像改善率为19/20（95%；中位减少率：-36.2%±22.2）.在RANO-BM中反应率最好的，部分反应率为7/19例（36.8%），疾病稳定率为 9/19 例 (47.3%)，进展率为 3/19 例 (15. 7%)。CNS 特异性中位无进展生存期为 8 个月，中位无进展生存期为开始使用贝伐单抗后的总生存期为 17 个月。在 RANO-BM 的最佳缓解率中，部分缓解率为 7/19 例（36.8%），疾病稳定率为 9/19 例（47.3%），进展率为3/19例（15. 7%）。中枢神经系统特异性中位无进展生存期为 8 个月，开始使用贝伐单抗后的中位总生存期为 17 个月。在 RANO-BM 的最佳缓解率中，部分缓解率为 7/19 例（36.8%），疾病稳定率为 9/19 例（47.3%），进展率为3/19例（15. 7%）。中枢神经系统特异性中位无进展生存期为 8 个月，开始使用贝伐单抗后的中位总生存期为 17 个月。

图 3. (A) 开始贝伐单抗治疗后部分缓解的肺癌患者的基线 (BL) MR 图像和后续 MRI。在（顶行）和 T1 加权（底行）图像上可以看到部分反应。(B 和 C) 乳腺癌 (B) 和结直肠癌 (C) 患者的磁共振成像示例 6 例显示部分缓解，随后在 MRI 随访中给予钆造影剂，T1 加权图像显示完全缓解 (B ）。请注意，图像可以区分肿瘤体积（中央核）和病灶周围水肿。

[讨论] 以贝伐单抗为基础的治疗在一组目前有症状、进行性脑转移性疾病且没有任何有意义的进一步局部治疗选择的患者中具有很高的临床疗效。由于局部和全身治疗的改进，BM 患者的寿命更长，并且越来越多的患者经历持续的、有症状的 BM 复发并伴有需要使用大剂量类固醇的高度神经系统后遗症。因此，迫切需要为该患者群体开发额外的治疗方案。该病例系列的结果强调了贝伐单抗治疗作为一种耐受性良好、具有临床意义的挽救治疗选择的价值，适用于没有局部或其他有意义治疗选择的复发性有症状 BM 患者。所有纳入的患者都有先前治疗过的 BM 的进展，并且由于随后的神经毒性（包括白质脑病和放射性坏死）的高风险，不可能进行额外的局部放射治疗。我们研究中包括的 20 名患者中的大多数接受了高水平的类固醇治疗以控制症状负担。一般来说，类固醇的症状缓解是短暂的，副作用非常频繁，包括失眠、肌病、精神副作用和库欣综合征，进一步影响生活质量。因此，迫切需要替代治疗方式来控制肿瘤周围水肿和占位效应：类固醇没有抗肿瘤作用，除了副作用外，在原发性脑肿瘤患者中，高剂量的类固醇实际上与高剂量的类固醇有关。与较差的总生存期有关。我们观察到，自贝伐单抗治疗开始以来，该队列中患者的生存期长达 17 个月。

此外，在影像学稳定甚至BM进展的患者中也观察到临床反应，表明贝伐单抗具有较强的抗脑水肿作用，对BM患者具有较高的临床疗效。考虑到未经选择的 BM 患者组的中位生存期为 7-9 个月，我们不能排除纳入偏倚，即我们的病例系列主要由寡转移性肿瘤患者组成。然而，在没有快速进展的疾病的情况下，充分的症状控制可能具有更高的临床重要性，因为 BM 通常是无法治愈的，最佳症状控制需要成为主要的临床目标。根据 RANO 标准，贝伐单抗治疗产生了客观的放射学反应，并且在绝大多数患者中也具有临床益处。出奇，在放射反应和临床获益之间没有观察到强线性相关性。贝伐单抗联合细胞毒性药物在 BM 中显示出肿瘤特异性活性，这支持了本研究的结果。脑试验调查了一项单臂研究，该研究将铂类化疗联合贝伐单抗用于新诊断的无症状 BM 合并非小细胞肺癌患者。在这里，颅内反应率为61.2%，而颅外反应率为64.2%。然而，本研究对症状控制的影响尚不清楚。此外，患有 BM 的乳腺癌和结直肠癌患者也表现出颅内反应，这表明贝伐单抗对除黑色素瘤外的所有通常引起 BM 的主要肿瘤具有潜在益处。在胶质母细胞瘤中，

因此，与临床相关症状控制相比，贝伐单抗的真正抗增殖作用可能有限。鉴于复发性 BM 缺乏成熟的治疗方法，抗血管生成疗法是治疗复发性症状性 BM 的宝贵工具。基于贝伐单抗的治疗被证明是一种安全的挽救治疗选择。尽管贝伐单抗最初与颅内出血有关，但根据一份肝癌合并 BM 的报告，随后的几项大型随访分析显示，在 BM 患者中具有良好的安全性。在我们的队列中，一名患者出现颅内出血并随后死亡。当然，以贝伐单抗为基础的治疗必须谨慎使用，并应在有颅内出血病史的患者中严格讨论。然而，其他有利的安全性特征，尤其是与长期大剂量类固醇相比，强调了挽救治疗在 BM 患者中的临床效用。我们研究的局限性包括患者数量有限和研究的回顾性设计。因此，该队列中良好的生存预后可能受到纳入和选择偏倚的影响。此外，由于使用了不同的贝伐单抗剂量和不同的全身治疗组合，治疗方案并不统一。非小细胞肺癌的推荐剂量为 7.5 mg/kg 或 15 mg/kg 每 3 周，乳腺癌每 2 周 10 mg/kg 或 15 mg/kg，具体取决于原发性癌症的类型肿瘤 每 3 周一次，对于结直肠癌 7.5 mg/kg 每 2 周一次或 15 mg/kg 每 3 周一次。迄今为止，

事实上，在胶质母细胞瘤治疗中，出于实际原因，每 2 周给药 400 mg，无论体重如何，因为一个贝伐单抗是 400 mg，并且避免丢弃昂贵的贝伐单抗 。在胶质母细胞瘤患者中观察到低剂量和高剂量贝伐单抗的临床疗效相似，支持本研究中的一些患者也接受了成本调整的 2 周给药。此外，考虑到最后一次放疗之间的间隔有时很短，一些患者可能会因肿瘤进展而被放射性坏死掩盖。然而，贝伐单抗在治疗BM患者放射性坏死方面已显示出放射学疗效，更重要的是，贝伐单抗在临床上是有效的。该队列的数据进一步支持贝伐单抗的姑息性价值。综上所述，该病例系列强烈表明，对于缺乏局部和有限的其他全身治疗选择的进行性症状性 BM 患者，贝伐单抗疗法是一种临床有效且耐受性良好的挽救疗法。根据贝伐单抗治疗的潜在副作用，如出血、肠穿孔、深静脉血栓形成或肺栓塞，当然需要充分的患者选择和监测。重要的是，这项研究支持贝伐单抗在 BM 中的明显抗肿瘤活性，再加上其在放射性坏死中已证实的有益作用，使得这类药物成为此类经过大量预处理的患者选择的合理选择。如果类固醇不能改善临床症状，或者长期依赖类固醇导致副作用累积，情况尤其如此。因此，我们相信这一有希望的回顾性分析为未来在更大的有症状、治疗前 BM 患者群体中测试贝伐单抗的对照临床试验提供了合理的基础。【结论】 以贝伐单抗为基础的治疗对绝大多数复发性症状性脑转移瘤（BM）患者具有临床相关的颅内活性。这些数据支持贝伐单抗作为 BM 抢救疗法的前瞻性临床试验。