靶向药在肿瘤临床治疗中发挥着越来越重要的作用

靶向药物在肿瘤的临床治疗中发挥着越来越重要的作用。很多人把靶向药当成“救命药”，认为一定比化疗药好。真的吗？

事实上，大多数国家肿瘤临床实践指南都将化疗药物作为一线治疗选择，而一线靶向药物仅推荐用于少数癌症类型的特定类型/分期。

靶向药物可以针对特定的癌症驱动突变。这种“靶向靶向”为靶向药物带来了独特的抗癌优势，但也带来了比化疗药物更多的治疗局限性。

大多数靶向药物仅阻断由特定基因突变或基因过表达引起的异常信号通路。如果不是因为这些异常引起的癌症，就无法使用靶向药物。

肿瘤异质性决定了即使是同一器官的癌症，不同的患者使用靶向药物的机会也大不相同。比如在中国，大约60%的肺腺癌患者可以找到靶向药物，而鳞状细胞癌患者只有不到20%可以找到靶向药物，而小细胞癌患者找到靶向药物更是难上加难。肺癌。在乳腺癌中，只有10%的乳腺癌患者是适合靶向药物赫赛汀的Her2阳性患者。

此外，对于靶向突变阳性的患者，靶向药物治疗的有效性也不是100%。临床研究表明，在非小细胞肺癌患者中，EGFR突变人群口服靶向药物的有效率为70%，因此在临床实践中应慎重选择一线单药靶向治疗。

可见，靶向药并不是人人都能吃到的“神药”，但每个人都可以根据基因信息选择最合适的化疗药物，达到“精准化疗”的效果，不赌。

也许一两年，也许三四个月，靶向药最终会失效。

为什么？因为癌细胞有一个特性：基因组不稳定性。一组癌细胞在显微镜下看起来是一样的，但实际上每个癌细胞都有不同的基因组，也就是空间异质性。另一方面，随着疾病的进展，肿瘤也会进化并产生新的突变，即时间异质性。

由于靶向药物只针对特定的靶点突变，因此可以杀死带有这种突变的癌细胞。但是，肿瘤的异质性决定了肿瘤组织中会存在一定比例的耐药癌细胞。哪怕只有1%，靶向药也无能为力，只能任由继续分化扩散。所以有些使用靶向药物的患者，在用药初期会发现肿瘤缩小了，但过了一段时间，肿瘤又长出来了，药物就失效了。这是不包含这种突变的癌细胞的生长。

“遗传变异，适者生存”是达尔文“自然选择”理论的规律。从宏观上看，癌细胞通过不断的进化和突变产生耐药性突变，避免了靶向药物的杀伤。例如，EGFR突变阳性的肺腺癌患者在使用吉非替尼、厄洛替尼等靶向药物治疗一段时间（约10-14个月）后，不可避免地会产生耐药性。HGF的扩增、高表达等

经过几轮靶向药物，较易杀死的癌细胞被解决，剩下的癌细胞则难以对付。靶向药物越多，癌细胞突变越复杂，耐药性越大。当然，也可以再次测序，看看剩下的癌细胞有哪些突变可以和其他靶向药物一起使用，但是靶向药物的作用是有限的，无限突变的癌细胞最终会战胜有限的靶向药物。

更令人不安的是，靶向药物失效后，剩余癌细胞的突变状态可能非常复杂，需要重新设计治疗方案。相比之下，化疗药物是滥杀癌细胞，癌细胞对化疗药物的耐药性低于靶向药物（尤其是多药和序贯疗法）。

例如非小细胞肺癌的明星靶向药物吉非替尼，III期临床试验-1和-2显示，吉非替尼在客观缓解率、总生存期和一年生存率方面的效果明显较差。与传统的细胞毒性化疗（如铂类药物）相比，镍钛诺没有显示出任何额外的益处。另一项 III 期临床试验 ISEL 显示，吉非替尼作为挽救方案与最佳支持治疗 (BSC) 相比没有生存获益。

总之，吉非替尼的疗效并不比传统化疗强！

靶向药物的优势在于“中位无进展生存期”（PFS）通常更高，即肿瘤不生长不转移的时间。但这并不意味着病人的痛苦会减轻，因为——

“副作用小”也是靶向药物受到追捧的原因之一，但这只是一个相对名词。一些肺癌和乳腺癌患者在使用靶向药物后会出现腹泻、脱水、呕吐等反应。

难以忍受的皮疹、瘙痒、睡眠困难和皮肤水肿是靶向药物的常见副作用。吉非替尼等EGFR-TKI药物甚至可能出现间质性肺炎、肺纤维化等严重副作用（急性间质性肺炎可迅速发展为呼吸衰竭，一旦发生，平均死亡率为78%）。阿西替尼和卡博替尼有血液高凝（血栓形成）和胃肠道穿孔等副作用，如果您患有心血管疾病，这些副作用非常危险。

靶向药物的副作用比例能有多高？根据孙燕院士在第十三届全国临床肿瘤学会议上公布的Ⅲ期临床试验结果，非小细胞肺癌常用靶向药物吉非替尼的不良反应发生率为70.@ >4%。埃克替尼为 60.@>5%。

“臭名昭著”的化疗药物呢？紫杉醇+奥沙利铂治疗晚期非小细胞肺癌不良反应发生率为36.84%（《医学理论与实践》2018年第31卷第15期第2280页） , 国际权威医学杂志《英国医学杂志》(The BMJ)对3324例肺癌患者的研究中，化疗不良反应发生率为33.6% ( , 2011, Vol . 343, p.)。

也就是说，靶向药物的不良反应发生率不亚于化疗药物，有的甚至一倍以上！

为什么大部分人都避谈靶向药物的不良反应，而“化疗药物有严重副作用”的悖论说法却是口耳相传？

首先，化疗药物最早是由欧美国家发明和使用的，这意味着研发和初步临床数据来自欧美人群。

据说最早被纳入各种癌症治疗指南的化疗药物铂类药物（如顺铂、卡铂、奥沙利铂等）是细胞毒药物，一旦发生就容易引起骨髓抑制、肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒性。遇到特定基因型如 、 、 、 、 TPMT 等十几个基因，容易产生明显的副作用。

许多欧美人群的基因型对铂类药物的副作用较低，可能只是脱发；但在不同的遗传背景下，相关数据显示，98%以上的中国人有这些基因型。副作用非常高，甚至有些非常痛苦。但！中国的很多癌症治疗指南都是基于欧美指南（尤其是美国的NCCN指南）。医生只能在不知道患者基因的情况下使用指南中的一线药物，这些药物往往是铂类药物。

这就是化疗药物被贴上“大副作用”的标签。但常见的化疗药物有数百种，铂类药物只占一小部分，还有很多其他选择。事实上，它们的疗效和毒副作用与每个人的基因型（即SNP）密切相关。通过对遗传信息的分析，可以选择疗效好、毒副作用小的化疗药物。

其次，少数人为了经济利益而被过度提拔。一个月的靶向药元起（原药，印度版等仿品除外），-元更好。而一个月的化疗药物可能要几十万元。“副作用小，一药救命，越新药疗效越好”……这些都是被“神化”的宣传，再加上“靶向”二字的独特魅力，很多人有过高的期望。

不是片面否定靶向药，而是要清醒地认清靶向药的局限性，认清各种虚假宣传背后的真相。靶向药物可能是锦上添花，但以化疗为基础的方案是国家指南中首选的主要治疗方案。由于癌症的高度复杂性，近年来的许多临床研究发现，对于某些癌症，化疗+靶向综合治疗明显优于单纯的靶向治疗。如何选择取决于具体情况。

所以，以后不能再认为靶向药能救命。化疗药物还是靶向药物，我们还是要看基因型，综合各方面情况，才能更好的选择最优的治疗方案。