EGFR突变本已无望，奥希替尼尼获靶向药！

2019年8月9日，阿斯利康官网公布了奥希替尼（）一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌（）的结果，与第一代靶向药物吉非替尼/厄洛替尼奥希替尼比较成功取得了统计学上显着的生存获益！时隔30年，终于迎来了一种可以延长生存时间的靶向药物！

EGFR治疗之路艰难

1代和2代药物未能显着延长生存时间，3代药物终于破冰！

中国肺癌患者的EGFR突变率极高。自从几十年前化疗为肺癌患者带来生存获益以来，经过几十年的努力，EGFR突变患者的生存获益一直没有取得突破。虽然国内首个EGFR靶向药物吉非替尼早在2005年就已在中国上市，随后其他一、二代TKI也在争相获批，但TKI在延长PFS（无进展生存期）方面比化疗更有效。它并没有显着延长最关键的指标 OS（总体存活率），这也是一个缺陷。

好在几年前，第三代TKI奥希替尼强势出击，从1/2代耐药突变的后线治疗开始（奥希替尼vs化疗的PFS：10.1vs .4.4个月），然后以顽强的实力攻克EGFR的一线治疗。2017年，ESMO宣布奥希替尼一线治疗的PFS明显优于第一代TKI（18.9 vs 10.2个月），轰动全球！当然，大家期待的是操作系统是否也能从中受益。在 TKI 的 1/2 代中，操作系统数据都是致命的。达克替尼研究首先排除了脑转移患者，即使如此，亚洲亚组也没有取得阳性 OS 结果；其次，达克替尼研究没有 ORR。因此，FDA 认为其 OS 分析不是正式分析，因此不承认与 的 OS 存在显着差异。EGFR突变无望，奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了 OS 预测值，领先 41.4 对 30.6 个月，今天再次公布。OS的积极成果正式取得，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。和奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了 OS 预测值，领先 41.4 对 30.6 个月，今天再次公布。OS的积极成果正式取得，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。和奥希替尼竞争。在今年的 ASCO 会议上，首次公布了 OS 预测值，领先 41.4 对 30.6 个月，今天再次公布。OS的积极成果正式取得，打破了TKI不能延长OS的魔咒。与迄今为止的第一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼已成为 FDA 批准的第一个 OS 阳性的 EGFR-TKI 药物。

下表为各代TKI一线治疗的PFS和OS数据对比。

与达克替尼的研究相比，奥希替尼与第一代TKI的头对头比较设计更严谨，证据水平更高。除了入组脑转移患者外，该研究还采用了双盲“更公平”的设计，最终的OS获益也更加明显（中期数据HR值=0.63），看转发到ESMO大会学习OS报道，见证历史性时刻！

EGFR药物使用的创新！

“1代顺序3代”还不如直接用3代

研究OS的积极结果也回答了EGFR药物的形成问题。本研究的设计还考虑了“1代+3代”或直接使用3代的实际问题，哪个更好。研究分为奥希替尼组和第一代TKI组。若第一代TKI组进展后阳性，则允许与奥希替尼交叉治疗，即“1+3”序贯模式。OS结果表明，即使允许1代后接3代，奥希替尼一线使用仍能表现出明显的生存获益，“1+3”确实不如直接使用3。

另外，如果一线使用第三代TKI，耐药后肿瘤不会发生突变，但一定比例的肿瘤会出现单一突变。这种情况仅靠第一代TKI就可以很好地解决，这一点毋庸置疑。事实上，已经有关于这种情况的案例报告。52岁越南女性患者，无吸烟史，确诊为晚期肺腺癌，阳性，直接接受奥希替尼一线治疗。临床症状迅速好转，达到部分缓解（PR），颅内病灶几乎完全消失。耐药产生单一突变后，患者转用第一代TKI厄洛替尼，采用脉冲“脉冲”治疗（每周剂量），

左图为奥希替尼耐药后CT下脑部和胸部病灶，右图为厄洛替尼使用后病灶缩小成功。

看到这里，相信很多机智的患者已经发现，肿瘤耐药的机制取决于治疗所用的药物。我们在选择治疗药物时，已经掌握了未来肿瘤耐药性的发展方向。走“路线”还是“单突变路线”，由我们自己选择。这次公布的 OS 阳性结果，再次扭转了我们的药物思维。我们应该先用3代，而不是走“1+3”路线一厢情愿，效果其实更好。

好药各方面成绩突出

可进入大脑，可治愈，可靶向罕见突变，安全性好

奥希替尼除了初治的成绩和亮眼的成绩外，也是全能战士，各方面表现都不错。

1. 强大的直觉

在 III 期试验中，对于 CNS 转移患者，奥希替尼组的中位 PFS 明显优于第一代靶向药物，15.2m vs 9.6m，奥希替尼证明强大的颅内治疗效果，这是1/2代TKI无法替代的“噱头”。

2.对脑转移的预防作用，降低新病灶的风险

基线时两组脑转移患者的比例没有显着差异（19% vs 23%）。在治疗期间，奥希替尼组所有556例患者的脑转移（包括新发和已知脑转移）的发生率分别为6%（17例）和第一代靶向药物组的15%（42例）。，奥希替尼组脑部进展患者明显减少，说明奥希替尼对脑转移的防治效果更好。此外，在治疗过程中，两组分别有3%（奥希替尼组）和7%（1代靶药组）出现脑转移的患者，这也证实了奥希替尼在预防新发脑转移方面的作用。

3.治疗效果很好

奥希替尼对难治性（插入突变）也有很好的疗效。在张教授最近报道的中国研究中，有6名EGFR 20-ins患者接受奥希替尼治疗，均为晚期肺腺癌患者。两名患者接受了一线奥希替尼，其他患者≥2 线，其中两名患者在奥希替尼之前接受了其他 EGFR TKI。4例（67.7%）部分缓解（PR），2例（33.3%）疾病稳定（SD），疾病控制率为100%。中位 PFS 为 6.2 个月，在数值上高于第一代 TKI 和第二代 EKI 阿法替尼。

4.对罕见突变也有效

对于罕见的EGFR突变，第一代TKI的疗效不是很好。在，一项名为 KCSG-LU15-09 的研究证明了奥希替尼治疗罕见 EGFR 突变肺癌的疗效（摘要编号 9050）。结果显示总体 ORR 为 50.@ >0% , DCR 为 88.9%. 7 (77.8%) 突变患者达到 PR. 10 (52.6%)/C/D /S/X 突变患者达到PR，3例（37.5%）突变患者达到PR。中位PFS为9.5个月。奥希替尼对罕见EGFR突变患者有效，可有非常高且持久的反应率，所以对于罕见突变，除了二代TKI外，还可以选择奥希替尼进行治疗。

5. 不良反应少，保障临床用药安全

在该研究中，与第一代 TKI 相比，奥希替尼组发生的 3 级以上不良事件 (AE) 更少，分别为 45% 和 34%。奥希替尼组严重 AE 的发生率也较低，第一代 TKI 组分别为 2% 和 4%。此外，奥希替尼组因 AE 永久停药的发生率也较低，为 13%，而第一代 TKI 组为 18%。

总结

一位研究员曾经（JTO）分享了“1+3”和“3+1”两种药物模式：

两种模式都离不开NGS的准确检测，帮助临床医生根据肿瘤基因的分子分型和克隆进化探索药物策略和耐药机制

①“1+3用药模式”：/21突变患者先使用1/2代TKI，50%耐药后出现突变，近30%再次耐药后出现共突变，顺式可使用布加替尼+西妥昔单抗，反式可使用1代和3代。在此提醒各位患者，“1+3用药模式”是我们的一厢情愿。事实上，现实世界的数据显示，只有不到 25% 的患者能够成功完成“1+3”服药，这个比例非常小，除了检测到还容易受到经济条件、身体等其他因素的影响条件。

②在“3+1用药模式”中，先使用奥希替尼，耐药后的单突变可用第一代TKI治疗，共突变治疗方法同上。之前在ESMO会议上报道一线奥希替尼耐药发生率为7%，但研究人员认为，实际发生率实际上远高于7%，能够完成“3+”的患者比例1" 不是很多。

今年全球四大肺癌指南（美国、欧洲、泛亚和日本）推荐奥希替尼作为EGFR突变一线治疗的金标准

该研究的阳性OS结果无疑将进一步证实奥希替尼作为EGFR突变阳性患者一线标准治疗的地位。相信下个月将在ESMO公布的该研究最终OS数据，将巩固EGFR一线改写已成定局。

参考：

等。: EGFR- 肺到第 1 个 EGFR 但 EGFR-/ in 和 .2019