靶向治疗1+贝伐亮相，有望成为一线治疗选择！

结直肠癌是临床上最常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居世界前三位。目前，大肠癌的临床治疗主要是放疗和化疗。随着对癌症分子生物学发病机制研究的深入，结直肠癌的分子基因表达已被临床初步认识，结直肠癌的治疗也取得了突破。性进展、靶向和免疫治疗进一步提高了结直肠癌的总体反应率，从而显着延长了患者的无进展生存期和总生存期。本文就结直肠癌治疗的重要研究进展作一综述。

靶向治疗

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+ 亮相，有望成为一线治疗选择

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一线治疗

它是一种口服化疗药物，由抗肿瘤核苷类似物 FTD（三氟胸苷）和胸苷磷酸化酶抑制剂 TPI 组成。2018年6月22日，在第20届世界胃肠癌大会上公布了阶段临床研究数据。TT-B组+贝伐单抗治疗的.2个月，明显高于卡培他滨+贝伐单抗CB组7.8个月。与卡培他滨联合贝伐单抗相比，贝伐单抗（）联合应用可显着提高晚期结直肠癌患者的无进展生存期。有望成为此类患者新的一线治疗选择。

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线后处理

传统上用于以前治疗过的结直肠癌患者，以下是2个相关的经典试验。

在试验（III期）中，800例在接受至少两种既往治疗方案后出现进展的转移性结直肠癌患者按2：1分配到治疗组和安慰剂组，OS为7.1：< @k3@ >3 月，PFS2.0：1.7 月。因此，它被 FDA 批准用于治疗先前基于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗 VEGF 治疗和 RAS 野生型抗 EGFR 治疗的转移性结直肠癌。

2017年12月7日，著名肿瘤学期刊《JCO》发表了由中国学者徐建明教授领衔的研究。初步结果显示，TAS-102 组的中位总生存期为 7.8 个月，优于安慰剂。组（7.1 个月）改进。证明与安慰剂相比，TAS-102 延长了标准治疗失败的亚洲转移性结直肠癌患者的生存期。

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呋喹替尼在中国获批上市，有望成为结直肠癌的三线治疗选择

呋喹替尼是国产高选择性长效抑制剂，作用机制与瑞戈非尼相似。在一项 II 期临床试验中，与安慰剂加最佳支持治疗 (BSC) 相比，呋喹替尼加 BSC 显着延长了总生存期 (OS)：中位生存期分别为 9.3 个月和 6.57 个月。

基于本次试验的优秀研究数据，呋喹替尼于9月4日获得国家药监局批准，该创新药有望成为晚期结直肠癌三线治疗的标准治疗选择，为晚期结直肠癌患者带来新的希望。转移性结直肠癌。

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近期，阿帕替尼在结直肠癌领域也取得了可喜的成绩

阿帕替尼是国内自主研发的多靶点抗血管药物，已在胃癌和肺癌中获得大量适应症。最近的研究也逐渐涉足结肠癌和肝癌等领域。

月底，中国学者公布了阿帕替尼治疗晚期结直肠癌的数据。首席研究员顾艳红教授介绍，最终研究达到了中位3.9个月的PFS终点。尚未达到中位 OS。10 个月 OS 为 55%，与呋喹替尼相当。从目前来看，有必要开展更大样本量的临床研究，进一步验证上述结论。

安全性是另一个关键问题。研究中阿帕替尼的剂量主要为500 mg/d，或从500 mg/d开始逐渐减至250 mg/d，或在500 mg/d和250 mg/d之间交替。研究表明，阿帕替尼的主要不良反应为高血压、蛋白尿和手足综合征，但通过剂量调整和药物管理，大部分患者可以坚持治疗，最终达到提高OS和PFS的目的。

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瑞戈非尼进入医保，为大肠癌治疗再添助力

瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的转移性结直肠癌三线治疗标准。瑞戈非尼凭借其明确的疗效、可靠的安全性和药物经济学优势，近期也成功进入了国家医保药品目录，这意味着更多的中国结直肠癌患者能够得到更及时、更有效的治疗。

其经典临床研究III期试验将706名接受至少2种治疗方案后病情进展的转移性结直肠癌患者分为瑞戈非尼组或安慰剂组，评分为2：1。OS（服药后生存时间）他们是8.8:6.三月。瑞戈非尼显着延长结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期，疾病控制率为 41%，死亡风险降低 23%。因此，该药物可用于没有可用化疗方案的患者，并且耐受性良好。

为了进一步探索瑞戈非尼在相关剂量下的最大疗效，一项 III 期试验应运而生。实验设计瑞戈非尼80mg，剂量递增组和正常剂量组。试验结果显示，剂量递增组的中位 OS 为 9.0 个月，正常剂量组的中位 OS 为 5.9 个月。剂量递增组延长了患者的生存期。安全性方面，两组的不良反应均为乏力、手足综合征和高血压，患者均能耐受。该试验为我们为接受瑞戈非尼的患者选择剂量提供了有价值的参考。

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JAMA：从一线到三线，谈西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的持久力

西妥昔单抗联合化疗是 RAS 和 BRAF 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的一线治疗选择。那么对于RAS和BRAF野生型mCRC患者，最初对一线西妥昔单抗联合伊立替康敏感，然后对一线治疗耐药，再次应用三线是否会有积极作用？11 月 21 日发表在《前瞻性》杂志上的一项研究评估了西妥昔单抗联合伊立替康对这些患者进行三线治疗的疗效。

共有 28 名患者参加了该研究。6例患者部分缓解（4例确认），总缓解率为21%；9例患者病情稳定，疾病控制率为54%（95% CI，36%-70%）。该研究达到了其主要终点，因为反应率的 95% CI 下限大于 5%。本研究首次证明，在伊立替康和西妥昔单抗一线治疗后获得耐药的RAS和BRAF野生型mCRC患者中，西妥昔单抗和伊立替康三线治疗方案可能有效。

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FDA授予++西妥昔单抗三联疗法突破性疗法称号！

除化疗外，西妥昔单抗还可与其他靶向药物联合治疗大肠癌。近日，该药企官网首次披露，FDA授予该药企研发的BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR抑制剂西妥昔单抗三联疗法突破性疗法称号，用于治疗既往治疗的BRAF突变的转移性结直肠癌。

该奖项基于 III 期试验，其结果已在 2018 年 ESMO GI 大会上公布。初步结果显示，三联疗法对晚期结直肠癌患者的总体缓解 ORR 为 48%，一年 OS 率为 62%。如此出色的治疗效果也促使FDA加速指定三联疗法的突破性疗法。

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帕尼单抗，与西妥昔单抗相同的机制

作用机制与西妥昔单抗相同。并且更容易与EGFR结合，有效阻断下游信号通路。RAS野生型转移性结直肠癌的治疗选择包括帕尼单抗联合或作为一线或二线治疗，帕尼单抗单独也可作为三线或以上治疗选择。副作用与西妥昔单抗基本相同。

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±贝伐单抗有望成为结直肠癌的二线治疗选择

在2018年CSCO会议上，袁祥林教授报告了一项III期研究的结果。该研究是转移性结直肠癌患者二线治疗的大型III期国际多中心临床试验。2013 年 12 月至 2015 年 8 月期间，该试验包括 650 名组织学证实的 mCRC 患者。随机 1:1 分配至标准 ± 贝伐单抗治疗组（n=324） 和 ± 贝伐单抗治疗组（n=326））。中位随访时间为 15.8 个月方案是，伊立替康/m2，第1天；卡培他滨/m2，第1天-第14天，每3周为一个周期，可加或不加贝伐单抗（7.5mg/kg，第1天）。

治疗结果显示，本组中位总生存期（OS）为16.8个月，本组为15.4个月，P<0.0001。

本组3/4级不良事件发生率明显低于本组，53.9% vs 72.3%，P<0.0001。常见的3/4级不良事件为1组6.8%和4组2.9%的中性粒细胞减少，P<0.0001，但腹泻组发生率较高。

因此，研究人员认为该方案可以替代转移性结直肠癌的二线治疗方案。

免疫疗法

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MISH高效率趋势

免疫疗法是MSI-H结直肠癌患者的主要治疗方式，目前批准的药物包括和±。最近，PD-1 和 CTLA-4 抑制剂的联合方案已在美国获得批准。两种药物的方案毒性稍大，但确实实现了更高的疾病控制率，这种组合现在越来越多地用于临床实践。

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MSS最新进展

dMMR（错配修复蛋白缺乏）或 MSH（高度微卫星不稳定性）的结直肠癌患者受益。FDA 批准的免疫疗法，疗效显着。但此类患者仅占大肠癌的5%-10%。如何提高剩余90%大肠癌患者的有效率，也值得探讨。下面小编收集了非MSH结直肠癌的最新资讯。一些治疗探索，希望能带来一些治疗意义。

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JCO： 联合 ，%

2018年胃肠癌研讨会报告了PDL1单克隆抗体联合MEK抑制剂科比替尼治疗KRAS突变（包括MSS）结直肠癌的Ib期临床研究结果。截至 2017 年 5 月 17 日，共有 84 名患者参加了试验；57 例为 KRAS 突变型，25 例为 KRAS 野生型，2 例患者状态不明。66 名患者 (79%) 之前接受了≥5 次全身治疗。

结果：在 2017 年 9 月 4 日数据截止时，KRAS 野生型患者的 ORR 为 8%，DCR 为 32%。在 KRAS 阳性患者中，ORR 为 9%，DCR 为 31%。中位持续时间为 14.3 个月。在对治疗有反应的 7 名患者中，4 名患有 MSS，1 名患有 MSI 低级别疾病。其余 2 名患者的 MSI 状态未知。

该组合目前正在一项随机 III 期试验中进行评估（ ）。该试验比较了三种不同方案与单药或单药治疗先前无法切除的局部晚期或转移性结直肠腺癌患者的临床疗效。数据计划于今年晚些时候公布。

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与两种免疫系统激活药物联合使用

是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1)免疫检查点抑制剂，旨在帮助T细胞识别和攻击癌细胞；但一种刺激免疫系统的树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞（NK）的新药. 基于此，本研究旨在调查+治疗晚期癌症患者的安全性和有效性。

共有 16 名患者参加了试验。其中胰腺癌7例，结直肠癌5例，子宫腺肉瘤1例，鳞状细胞癌1例，子宫内膜癌1例，肾上腺皮质癌1例。MSS CRC患者中，1例患者治疗1年以上，肿瘤负荷降低86%；1例患者治疗6个多月，仍在治疗中，尽管骨骼有新生长，肿瘤负荷下降38%；1 名患者在第 16 周时病情稳定。