吃易瑞沙有效的日子，是个高兴得想哭的阶段

过去，一位老患者在论坛上感慨道：“易瑞沙有效的日子，是我想痛哭流涕的阶段。” 每一个正在服用靶向药物的患者，心里都有一个愿望，那就是让靶向药物产生耐药性。药物来得越晚越好。如何延缓靶向药物的耐药性，也成为药物研发人员和临床医务工作者非常重要的课题。在过去的几年里，出现了很多靶向药物的组合，其目的是为了延缓耐药性的到来。综上所述，大致有几种可靠的药物组合可以延缓靶向药物的耐药性。

与辛伐他汀合用

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辛伐他汀适应症

高胆固醇血症

对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其他非药物治疗效果不佳时，可给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀不仅可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，还可以提高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值。在高胆固醇血症与高甘油三酯血症并存，且以高胆固醇血症为主的患者中，辛伐他汀可降低胆固醇水平。

冠状动脉心脏疾病

对于冠心病和高胆固醇血症患者，辛伐他汀适用于：降低死亡风险；降低冠心病死亡和非致命性心肌梗死的风险；减少因冠状动脉事件（冠状动脉旁路移植术和经皮球囊冠状动脉成形术）对心肌血运重建的需求；延缓冠状动脉粥样硬化的进展，包括减少新病变的形成和总阻塞。

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联合靶向药物的作用机制

体外实验表明，吉非替尼联合辛伐他汀可增强中间辅助半胱天冬酶的凋亡。辛伐他汀还强烈抑制 AKT 活性，从而抑制连环蛋白活性及其靶标 和 1 的表达。 总之，辛伐他汀通过下调 和通过 AKT/β 通路诱导细胞凋亡来克服 TKI 耐药性。(上对EGFR的非细胞肺与EGFR)(EGFR-PI3K-PDK1 YAP中：及其中，H. Xia, X. Dai, H. Yu et al Cell &,,, 9, : 269 (2018))

J. Lin、N. Ezer、K. 等人分析了 IV 期非小细胞肺癌患者使用和不使用他汀类药物的历史数据，发现使用他汀类药物的患者的中位生存期为 7 个月，超过 4 个月的非- 使用，见图 1。

上图为IV期非小细胞肺癌患者的回顾性资料，患者年龄大于65岁，联合他汀类药物对非小细胞肺癌患者的抗肿瘤作用。

目前，他汀类药物联合靶向药物只有体外数据或回顾性数据来延缓耐药性，尚无大规模临床数据的证据。他汀类药物联合靶向药物能否延缓耐药，目前尚无充分的临床证据。但从上图的数据可以看出，老年晚期肺癌患者使用他汀类药物至少没有负面影响。临床症状稳定的患者可考虑尝试联合辛伐他汀。

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可能的副作用

辛伐他汀总体耐受性良好，大多数不良反应轻微且短暂。在对照临床研究中，药物相关不良反应的发生率为腹痛、便秘、胀气，0.5%-0.9%的不良反应发生率为乏力、虚弱、头痛。肌病的报告很少见。

与二甲双胍合用

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二甲双胍适应症

用于单纯饮食控制和体育锻炼无法治疗的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，预防低血糖的发生。本品可与磺脲类口服降糖药合用，具有协同作用。

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联合靶向药物的作用机制

二甲双胍阻断 IL-6 并抑制上皮间质转化 (EMT)

第三军医大学大坪医院何勇教授团队进行了一系列研究，发现二甲双胍可以通过阻断IL-6来抑制上皮间质转化（EMT）。结果于2014年4月发表在国际学术期刊《Plos one》上。

二甲双胍与EGFR-TKI联用可显着逆转TKI耐药细胞的耐药性，抑制其增殖，减弱其侵袭。进一步的机制研究发现，体外刺激IL-6可诱导TKI敏感细胞系产生耐药性和上皮间质转化（EMT），而二甲双胍可成功逆转IL-6引起的TKI耐药；进一步的体内实验证实，二甲双胍联合EGFR-TKI可显着抑制TKI耐药细胞异种移植物的生长，延长动物存活时间。研究成果于2014年5月发表在国际知名学术期刊《》（Clin Res 2014; 20 (10): 2714-26, IF: 8.19）

降低天冬氨酸水平并抑制肿瘤增殖

发表在 Cell 上的两篇麻省理工学院论文“is an for”和“is a for cell and in”表明，二甲双胍通过抑制细胞中天冬氨酸的水平来限制肿瘤增殖。在低氧肿瘤微环境条件下，天冬氨酸是肿瘤增殖的关键因素。低天冬氨酸水平限制了肿瘤的生长。天冬氨酸越多，肿瘤生长越快。

影响抑癌基因LBK1，增加AMPK信号通路的表达

二甲双胍可通过多种机制影响抑癌基因LBK1，从而增加AMPK信号通路的表达，达到抗肿瘤作用。

2018年ASCO会议报告了二甲双胍联合抗肿瘤药物治疗肺癌的临床试验结果。一项双盲、随机、安慰剂对照研究的II期临床试验，二甲双胍联合EGFR-TKI组：49例患者，二甲双胍一天两次，一天一次；EGFR-TKI 是吉非替尼或厄洛替尼或法替尼，标准剂量。

结果表明：

单独EGFR-TKI的ORR为54.3%，二甲双胍联合EGFR-TKI的ORR为71%；中位无进展生存期显着延长（13.1 个月 vs 9.9 个月）；中位总生存期显着延长（31.7 个月 vs 17.5 个月）。

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可能的副作用

二甲双胍联合EGFR-TKI的不良事件与单独使用EGFR-TKI相似。大多数轻度不良事件发生在 1 级，2-3 级不良事件主要是腹泻、皮疹和恶心。

与贝伐单抗联合使用

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贝伐单抗适应症

转移性结直肠癌

贝伐单抗与基于 5-氟尿嘧啶的化疗联合用于治疗转移性结直肠癌患者。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

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联合靶向药物的作用机制

贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，可抑制 VEGF 与其内皮细胞受体 Flt-1 和 KDR 的结合。通过使 VEGF 失活来减少肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。它对多种人类肿瘤具有广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。结果是抑制了转移性疾病的进展并且减少了微血管浸润。

实验设计思路：

在日本的一项 II 期临床试验中，152 名未接受过治疗的 EGFR 突变患者被随机分配到该组，77 名患者单独接受特罗凯，75 名患者接受特罗凯联合贝伐单抗治疗。结果显示，特罗凯联合贝伐单抗vs 单药治疗3级及以上副作用91% vs 53%，总有效率69% vs 64%，无进展生存期16个月 vs 9.@ >7个月，包括EGFR 19缺失亚组（18.0个月vs 10.3个月），EGFR 21突变亚组（13.9个月vs7.@）>1月）。

基于这一临床结果，2016 年欧盟批准特罗凯联合贝伐单抗用于一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性 EGFR 突变成年患者。III期临床试验的PSF数据在2018年ASCO会议上公布（见实验设计），PFS显着提升。

不过，日本II期临床试验的OS结果也在ASCO上公布，发现特罗凯加贝伐单抗并没有改善OS，目前还没有III期临床试验的OS结果。

II期临床结果表明，联合用药不能提高总生存期。从上图中的III期临床数据可以看出，贝伐单抗联合特罗凯比单药特罗凯具有巨大的PFS优势，但II期临床结果表明，这种巨大的PFS优势并没有转化为总生存期. 的好处。我们将拭目以待，看看III期临床试验的OS结果是否仍然相同。同时，我们与业内临床设计人员进行了讨论，认为II期临床试验的PFS优势尚未完全转化为OS优势可能有两个原因：

第一种可能是贝伐单抗剂量过大，使用15mg/kg，贝伐单抗联合特罗凯组有44%的人因副作用停药，这对亚洲人来说有点太大了。

第二种可能是根据临床设计思路，在实验组进展后，贝伐单抗加特罗凯组采用培美曲塞铂类方案，而特罗凯单药组采用培美曲塞铂类加贝伐单抗单药治疗。抗抗生素方案表明在后续治疗中加用贝伐单抗仍会受益，这可能是二期临床试验中两组OS差异不显着的原因。

如果为了延缓特罗凯耐药而使用联合贝伐单抗，结合亚洲人种的特点和上述临床数据，使用减量联合贝伐单抗的联合效果可能会更好。一般推荐5mg。-7.5mg/kg 剂量。这也会带来优势。特罗凯与贝伐单抗联合使用后，会增加特罗凯在大脑中的浓度数据。联合用药后特罗凯在脑脊液中的比例为5.4%，大约脑脊液中靶向药物的浓度直接关系到治疗脑膜翻转的效果。

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可能的副作用

胃肠穿孔

接受贝伐单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能会增加。如果发生胃肠道穿孔，应永久停用贝伐单抗。

瘘管

接受贝伐单抗治疗时，患者发生瘘管的风险可能增加。发生气管食管 (TE) 瘘管或任何 4 级瘘管的患者应永久停用贝伐单抗。

流血的

接受贝伐单抗治疗的患者出血风险增加，尤其是与肿瘤相关的出血。贝伐单抗治疗期间出现 3 级或 4 级出血的患者应永久停用贝伐单抗。

肺出血/咯血

接受贝伐单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临严重的甚至在某些情况下致命的肺出血/咯血的风险。近期肺出血/咯血（>1/2 茶匙鲜红色血液）的患者不应接受贝伐单抗治疗。

高血压

在接受贝伐单抗治疗的患者中观察到高血压发病率增加。临床安全性数据表明，高血压的发生可能是剂量依赖性的。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐单抗治疗之前，应充分控制既往高血压。

可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS)

在贝伐单抗治疗的患者中，很少有关于可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS) 样体征/症状的报道，这是一种罕见的神经系统疾病，其特征是癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍或皮质盲，伴有或不伴有高血压。RPLS的诊断需要通过脑部影像学检查结果来确认，最好是MRI。

动脉血栓栓塞

在临床试验中接受贝伐单抗联合化疗的患者中观察到仅接受化疗的患者动脉血栓栓塞的发生率更高，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗塞（MI）。

发生动脉血栓栓塞的患者应永久停用贝伐单抗。65 岁以上有动脉血栓栓塞病史或接受贝伐单抗联合化疗的患者在贝伐单抗治疗期间发生动脉血栓栓塞的风险增加。用贝伐单抗治疗此类患者时应谨慎。

静脉血栓栓塞

使用贝伐单抗治疗时，患者可能有发生静脉血栓栓塞事件的风险，包括肺栓塞。如果患者出现危及生命的（4 级）静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞，则应停用贝伐单抗。栓塞事件≤3级的患者需要密切监测。

充血性心力衰竭

患有严重心血管疾病（有冠心病或充血性心力衰竭病史）的患者应谨慎使用。

其他

如中性粒细胞减少、伤口愈合并发症、蛋白尿等。

总结

下面简单总结一下延缓靶向药物耐药的三种联合方法。

表1 靶向药物与其他药物组合的比较

本文感谢论坛患者提供以上文献支持。