布格替尼与克唑替尼头对头比较一线治疗-1L中期分析结果

介绍

ALTA-1L 研究的第二次中期分析结果在 ALK+ 的一线治疗中将布加替尼与克唑替尼进行了头对头比较，结果最近发表在 . 第二代 ALK 抑制剂 ( ) 今年已获批用于 ALK+ 转移性非小细胞肺癌 ( ) 的一线治疗，为 ALK+ 患者带来显着的临床获益。

布加替尼 ()

是公司自主研发的ALK+EGFR双重抑制剂。2014年，它被FDA批准为耐药ALK阳性非小细胞肺癌患者的破坏性疗法。2016年4月，FDA授予孤儿药地位，用于治疗ALK阳性、ROS1阳性或EGFR阳性的非小细胞肺癌。2017年2月，武田制药以52亿美元的价格收购了该公司，成为武田制药实体瘤产品线的重要成员，丰富了武田制药收购千禧制药后的肿瘤产品线。2017年4月28日，FDA加快批准()作为治疗ALK阳性克唑替尼治疗晚期或无法耐受的转移性非小细胞肺癌的二线药物。

2020 年 5 月 23 日，武田制药 ( ) 宣布 FDA 批准其 ALK 抑制剂 ( ) 作为一线治疗成人 ALK+ 转移性非小细胞肺癌 ( ) 患者的单一疗法。

该批准将布加替尼的当前适应症扩大到一线治疗。今年 4 月初，欧盟在 FDA 之前批准了布加替尼用于之前未接受过 ALK 抑制剂的 ALK+ 成年患者的一线治疗。

此前有报道称，布加替尼是唯一可以同时靶向EGFR和ALK靶点的靶向药物；并且细胞和临床研究证实，布加替尼可以克服第三代EGFR抑制剂奥希替尼（）耐药的突变，有机会发展为第四代EGFR抑制剂。如今，布加替尼已成为ALK的一线药物，可以预见，它将迎来广阔的市场增长空间。

ALTA-1L 中期分析结果

ALTA-1L 研究的本次更新基于中期分析结果。目前的研究增加了14个月的随访时间，PFS事件的成熟度达到了75%。延长随访后，布加替尼组的 BIRC 评估中位 PFS 为 24 个月，而克唑替尼组为 11 个月，疾病进展风险降低 51%（HR=0.49，P

图 1 BIRC (A) 和研究者 (B) 评估的 ITT 人群的 PFS [1]

在客观缓解率（ORR）方面，布加替尼组达到了74%，优于克唑替尼的62%。缓解持续时间（DoR）方面，克唑替尼组为13.8个月，布加替尼组未达到研究时间。两组的 2 年总缓解率为 51% 和 30%。总生存期（OS）数据目前还不成熟，结果仍需要更长时间的随访。然而，现有数据表明，布加替尼组的 2 年生存率为 76%，略高于克唑替尼组的 74%。通过比较两组的有效率、PFS和OS，可以说布加替尼优于克唑替尼。

与其他类型肺癌患者相比，ALK+ 患者的 OS 显着延长。因此，提高这些患者的生活质量，保护患者的认知功能，具备穿越血脑屏障的能力就显得尤为重要。在这项研究中，颅内转移瘤的客观缓解率 (iORR) 在布加替尼组为 78%，在克唑替尼组为 26%。布加替尼组尚未达到颅内转移的缓解持续时间 (iDoR)，而克唑替尼组为 9.2 个月。颅内转移瘤2年缓解率方面，布加替尼组达到64%，克唑替尼组因人数不足未披露数据。

图 2 BIRC [1] 评估的颅内转移患者的全身 PFS (A) 和 iPFS (E)

布加替尼组颅内转移患者的全身 PFS 为 24 个月，克唑替尼组为 5.6 个月；对于颅内 PFS (iPFS)，布加替尼组为 24 个月，克唑替尼为 5.6 个月。布加替尼组2年全身PFS率和iPFS率分别为43%和48%，效果显着。这些数据证明了第二代 ALK 抑制剂 在颅内转移患者中的卓越疗效。

布加替尼合成路线总结

(铝)

图3 原始研究过程路线

公司专利（Al）给出了独创的研究过程合成方法。该路线的合成步骤比较简单，但各步骤的反应收率较低，最终产品收率不到25%。由于3个氯原子对2,4,5-三氯嘧啶5的亲核活性差异有限，其区域选择性不高，产生不必要的副反应，从而影响产品质量。同时，在反应过程中使用贵金属钯试剂也增加了制造成本，不利于实现其产业化。后处理一般采用硅胶柱层析纯化，不适合工业化规模化生产的工艺要求，

沉阳药科大学科研团队进一步优化路线（CN A），确定了公司专利合成路线中可能涉及的杂质。最后，通过在甲醇中重结晶来纯化 API，无需硅胶柱层。进行了分析分离步骤，该路线的收率提高到55%，产品的HPLC纯度大于99.9%。

中乙

图4 CN B合成路线

苏州明瑞申请的专利CN B中给出了另一条合成路线，将脲基中间体8与N,N-二甲基氨基丙烯酸酯9环合反应得到嘧啶酮中间体10，再通过BOP缩合得到未氯化中间体11 , 最后通过 NBS 氯化得到 API。该方法成功规避了贵金属钯在路线中的使用。但该路线所用原材料相对昂贵，经济成本较高，影响了该路线的竞争力。最后一步的氯化反应往往会产生大量副产物，给原料药的质量控制带来很大困难。

参考

1., 11, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.。

2. 医学杂志。化学。2016, 59, 4948?4964.

3.（铝）。

4. CN A.

5. CN B.