EGFR突变阳性患者的耐药性与耐药的治疗策略——来源肿瘤频道

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肺癌是我国最大的恶性肿瘤，每年新增肺癌病例超过60万。过去，晚期肺癌患者多采用化疗。随着驱动基因研究和分子检测的进步，靶向治疗逐渐成为特定基因突变肺癌患者的一线治疗。其中，表皮生长因子受体（EGFR）突变最为重要。常见的。我国约有50%的肺腺癌患者存在EGFR突变，在不吸烟的腺癌患者中，这一比例高达60%-70%[1]。

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），第一个不可逆的ErbB家族（如EGFR、HER2和）受体阻滞剂。与第一代可逆EGFR TKI不同，阿法替尼可以不可逆地与ErbB家族受体结合，抑制与癌细胞生长分裂相关的受体信号转导，使癌细胞不再生长繁殖，从而为患者带来更长的生存获益[2]。

虽然EGFR TKI药物都会产生耐药，但与第一代EGFR-TKI相比，一线使用阿法替尼可以延迟患者耐药时间，耐药机制与一线相似。因此，在一线使用何种TKI和耐药性，对患者后续的治疗决策具有重要意义。

在 9 月 22 日的 CSCO 会议上，杨金吉教授报告了 LUX-Lung 3、6、7 研究中一线阿法替尼耐药后接受随访治疗的患者的总体生存状况。令人欣慰的是，对于一线阿法替尼治疗进展的患者，后续使用奥希替尼带来了长期生存获益。

一

EGFR突变阳性，一线阿法替尼有显着生存优势

首先来回顾一下LUX-Lung 3、6、7的研究成果。

在 LUX-Lung 3[3]（对照组：培美曲塞 + 顺铂）和 LUX-Lung 6[4]（对照组：吉西他滨 + 顺铂）中：

与含铂化疗相比，阿法替尼可显着提高EGFR突变阳性患者的无进展生存期（PFS）[3, 4]和总生存期（OS）[5]。

在中国亚组分析中，尤其是EGFR外显子19突变患者，与化疗相比，阿法替尼显着提高了中国突变患者的总生存期，中位总生存期高达15.35个月[6] .

LUX-Lung 7[7] 研究直接比较了阿法替尼和第一代EGFR TKI吉非替尼在EGFR突变阳性患者一线治疗中的疗效和安全性。研究显示：

与吉非替尼相比，阿法替尼显着改善了患者的 PFS（11.0 个月 vs 10.9 个月，HR 0.73，P=0.017）和至治疗失败的时间（TTF，13.7 个月 vs 11.5 个月，P=0.007） 比较 2 年的 PFS 率，阿法替尼是两倍吉非替尼的那个。

OS方面（27.9个月对比24.5个月，HR0.86，P=0.2580）数据，阿尔法尼也是与吉非替尼相比具有优势，从生存曲线来看，阿法替尼已经呈现出与吉非替尼相比能够提高患者总体生存率的趋势。

基于LUX-Lung 3、6、7研究，阿法替尼在EGFR突变阳性的一线治疗中具有显着获益。那么一线阿法替尼耐药后，如何选择后续治疗？

二

71%患者接受二线及以上治疗，EGFR TKI优于化疗

本次，杨金吉教授在LUX-Lung 3、6、7研究中回顾性分析了常见EGFR突变（外显子19缺失突变、外显子21点突变）患者对一线阿法替尼治疗耐药后接受阿法替尼治疗后的总生存状况其他治疗。

需要明确的是，所有患者的后续治疗方案是由相应的主治医生确定的；前瞻性收集数据作为后续研究数据；停止阿法替尼治疗时不需要活检。LUX-Lung 3、6数据截止日期为2016年3月25日，LUX-Lung 7数据截止日期为2017年8月20日。

下图为常见EGFR突变患者一线阿法替尼治疗后的后续治疗分布情况。

图1 EGFR常见突变患者一线阿法替尼耐药后的随访治疗

可以看出，阿法替尼一线治疗后，71%的患者（394人）接受了后续治疗。二线治疗中，46%的患者接受含铂化疗，7%的患者接受单药化疗，9%的患者接受第一代EGFR TKI，其余10%的患者接受其他治疗。

在不同国家接受二线治疗的患者比例分析中，214名中国患者中有64%接受了二线及以上治疗。

那么，患者接受后续治疗的中位持续时间是多少？

图2 一线阿法替尼治疗后，后续治疗的中位治疗时间

图3 一线阿法替尼治疗后EGFR突变亚型对后续治疗中位时间的影响

接下来我们主要看二线治疗方案：

图2显示，二线治疗中，含铂化疗中位治疗时间2.9个月（约4个周期），单药化疗中位治疗时间1. 4个月，第一代EGFR TKI单药治疗中位治疗时间5.7个月。

图3显示外显子19缺失突变和外显子21点突变对后续治疗无明显影响。

三

跳跃式生存受益！在一线阿法替尼进展后接受奥希替尼治疗带来长期生存获益

在 LUX-Lung 3、6 和 7 研究中，有 37 名患者在一线接受阿法替尼，随后接受奥希替尼（任意数量的线），27% 的患者在二线接受奥希替尼。

奥希替尼的中位治疗时间是多少，是否会带来惊喜？

图4 一线阿法替尼治疗后，奥希替尼的随访治疗时间

从上图我们看到：

一线阿法替尼治疗后，随访奥希替尼的中位治疗时间达到20.2个月！

值得注意的是，有10名患者在一线阿法替尼治疗进展后接受奥希替尼治疗，中位PFS-2? 达到 53.3 个月。（？从阿法替尼治疗开始到奥希替尼最后一次给药）

在阿法替尼进展后使用奥希替尼的生存获益似乎没有被低估。

接下来，让我们看看所有接受奥希替尼一线阿法替尼治疗的患者的总生存期。

图5 一线阿法替尼治疗后接受奥希替尼的患者OS曲线

显然，图5中一线阿法替尼治疗进展后接受奥希替尼的患者的生存数据非常好。经过 4.7 年的中位随访，中位 OS 尚未达到。

我们知道，LUX-Lung 7 研究是阿法替尼与第一代 EGFR TKI 吉非替尼的头对头对比研究。所以，阿法替尼进展后，奥希替尼进展后使用奥希替尼和吉非替尼。什么是更好的结果？看看下面的研究结果。

图6 LUX-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼治疗后继续使用奥希替尼的患者的OS曲线

截至2017年8月，阿法替尼的中位随访时间为52.8个月，吉非替尼的中位随访时间为56.0个月。两组的OS数据都很好，没有达到中位OS。从生存曲线来看，阿法替尼在一线使用时似乎优于吉非替尼。

后续生存结果如何？我们期待进一步跟进研究。

三

研究总结：一线阿法替尼进展后，后续相关治疗的生存潜力可期

最后，我们将梳理本报告的主要成果。

在 LUX-Lung 3、6 和 7 研究中，大多数 (71%) EGFR 突变阳性患者在一线阿法替尼治疗后接受了后续治疗，包括含铂化疗、单药化疗和第一代EGFR-TKI 和其他治疗。

在接受随访治疗的患者中，37例患者随后接受了奥希替尼治疗，这些患者接受奥希替尼的中位治疗时间长达20.2个月；特别是其中10位接受阿法替尼治疗的一线患者和接受奥希替尼治疗的二线患者，中位PFS-2? 达到 53.3 个月。这些数据令人振奋！

不过，研究人员也指出，由于样本量较小，这一结论仍有待进一步验证。但毫无疑问，与第一代EGFR-TKI相比，一线使用阿法替尼可以延缓患者的耐药时间，耐药机制与第一代相似。进展后，二线使用奥希替尼能带来53.3个月的PFS-2？好处是，这种序贯治疗策略无疑是打开长期生存之门的新钥匙。

参考

[1] 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）。中国结核病与呼吸系统杂志，第 37 卷，第 3 期，2014 年 3 月。

[2]（阿法替尼）治疗非小细胞肺癌的研究进展。中国肺病杂志（电子版）第5卷第4期，2012年8月。

[3] LV 等。J Clin 2013;31: 3327–34.

[4] 吴玉玲，等。2014;2: 213–22.

[5] 杨建诚，等。2015年；2: 141–51.

[6] 徐CR，等。2017 CSCO。

[7] Park K 等人。2016;5: 577–89.

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